[发明专利]包含去氨加压素与α‑肾上腺素能受体拮抗剂组合的方法和组合物

说明书

发明领域

本发明提供了用于去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂的组合使用的方法和组合物。所述方法和组合物可用于治疗夜尿症和其他尿频病症。

背景

夜尿症和其他尿频病症影响人类的很大一部分。患有夜尿症的患者由于夜间需要起床排尿而经历睡眠中断。患膀胱过度活动症的患者经常会经历急迫性尿失禁、尿急和更高尿频。膀胱过度活动症可以由在膀胱充盈期期间形成膀胱肌层(逼尿肌)的平滑肌纤维束的不受控制的收缩引起，并且在老年人中更普遍。

已经描述了用于治疗夜尿症和其他尿频病症的组合物和方法。例如，美国专利号7,579,321；7,799,761和8,143,225描述了使用低剂量去氨加压素的药物组合物和方法。美国专利申请公布US 2009/0042970描述了使用例如去氨加压素的经皮施用来治疗夜尿症和其他尿频病症。另外，美国专利申请公布US 2012/0015880描述了使用例如去氨加压素的鼻内施用来治疗夜尿症和其他尿频病症。

使用去氨加压素治疗夜尿症和其他尿频病症的挑战之一是达到去氨加压素的治疗的但无毒的血浆浓度。施用过大的去氨加压素的剂量可能会产生严重的副作用，诸如可能导致患者癫痫或死亡的低钠血症。因此，需要使用较低剂量的去氨加压素具有改进的安全性和/或改进的功效的组合物和方法。本发明解决了这个需要并且提供了其他相关的优点。

概述

本发明提供了用于去氨加压素与α-肾上腺素能受体的拮抗剂的组合使用的方法和组合物。这种组合疗法为患有与受试者膀胱不期望的排尿或频繁的排尿冲动有关的病症或以受试者膀胱不期望的排尿或频繁的排尿冲动为特征的病症的人类受试者提供益处。这些人可能患有尿液过多、尿液浓度不足、尿重量摩尔渗透压浓度低、排尿频率过高(例如，与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高)、成人原发性夜遗尿、夜尿症、膀胱过度活动综合征(OAB)、非睡眠时间的尿急和尿频、尿失禁或者在休息时或由运动或压力导致尿漏的不希望的尿液产生。对受试者施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。示例性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括，例如，阿夫唑嗪、氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、多沙唑嗪、二氢麦角类生物碱甲磺酸盐、芬司匹利、咪唑克生、吲哚拉明、拉贝洛尔、萘哌地尔、尼麦角林、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨宾、苯氧苄胺、酚妥拉明、典型和非典型抗精神病药、阿替美唑及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂。

因此，本发明的一个方面提供了在约2小时至不超过约8小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。去氨加压素和拮抗剂组分可以分开施用或一起施用。通常，去氨加压素组分在排尿回避时间段开始之前的短时间(例如，约一个半小时)服用。拮抗剂组分可以同时服用，或者另选地在施用去氨加压素之前的某一时点时很好地服用。可以调节去氨加压素和/或α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量和/或给药方案，使得所述方法在约4小时至约7小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动。去氨加压素以使得受试者不经历低钠血症的剂量施用，所述低钠血症是一种有害病状，其中受试者血浆中的钠浓度太低，例如低于约135mmol/L。假如血液中去氨加压素的最大剂量小于10pg/ml、优选小于5pg/ml、并且最优选小于5pg/ml(例如2或3pg/ml)，则会避免低钠血症。严重的低钠血症可以导致电解质异常，其可以引起心律失常、心脏病发作、癫痫发和/或中风。优选地，拮抗剂以低于其标签(对于经批准的药物)的剂量或者在治疗OAB的临床实践中被推荐单独用于所述目的的剂量施用。这倾向于减少此类α-肾上腺素能受体拮抗剂的副作用。组合疗法已经被证明能够可靠并安全地有效治疗夜尿症。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂。本发明的另一个方面提供了在人类受试者中在短间隔内安全地诱导抗利尿作用的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂，使得例如去氨加压素、α-肾上腺素能受体和5-α还原酶抑制剂中的每一种在重叠时间段期间发挥生理活性。