[发明专利]流感A病毒变体

说明书

本发明涉及流感A病毒变体，特别是对聚合酶抑制剂产生抗性的变体。还提供涉及流感A病毒变体的方法和组合物。还提供分离、鉴定和表征来自患者的多种病毒变体的方法。

相关申请的交叉参考

本PCT申请要求享有2014年10月2日提交的美国临时申请No.62/058,961的权益。通过参考将该临时申请的全部内容并入本申请。

序列表

通过提及将标题为“355615_ST25.txt”(8.06千字节)的序列表的全部内容并入本申请，该序列表生成于2014年10月2日并且电子提交。

发明背景

流感以季节性流行病在全世界传播，导致每年成千上万人死亡—在大流行年份导致数百万人死亡。例如，20世纪发生了3次流感大流行，导致数千万人死亡，这些大流行每次都是由在人类中所述病毒的新毒株的出现引起的。通常，这些新的病毒株由现有流感病毒从其它动物物种向人类的传播引起。

流感主要通过被感染的人咳嗽或打喷嚏时产生的载有病毒的大液滴在人与人之间传播；然后这些大液滴可停留在靠近(例如，约6英尺内)被感染的人的易感个体的上呼吸道的粘膜表面。传播也可通过与呼吸道分泌物的直接接触或间接接触而发生，例如触摸被流感病毒污染的表面，然后触摸眼睛、鼻子或嘴。成人可能能够在出现症状前1天至症状开始后约5天将流感传播给他人。小孩和免疫系统弱化的人可能在症状发作后10天或更长时间具有传染性。

流感病毒是正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，正粘病毒科包括5个属：流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C、传染性鲑鱼贫血病毒(Isavirus)和托高土(Thogoto)病毒。

流感病毒A属有1个种，即流感A病毒。野生水鸟是大量流感A的天然宿主。有时，病毒传播至其它物种，然后可在家禽中引起毁灭性爆发或导致人类流感大流行。在所述3种流感类型中，A型病毒是最具毒性的人类病原体并且造成最严重的疾病。根据对这些病毒的抗体反应，可将流感A病毒细分为不同血清型。以已知人类大流行死亡数排序，已在人类中得到确认的血清型为：H1N1(其引起1918年西班牙流感)、H2N2(其引起1957年亚洲流感)、H3N2(其引起1968年香港流感)、H5N1(2007-2008流感季的大流行威胁)、H7N7(具有不常见的动物传染病潜能)、H1N2(人类和猪中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。

流感病毒B属有1个种，即流感B病毒。流感B几乎专感染人类并且比流感A更不常见。已知易受流感B感染的唯一另一种动物是海豹。这种类型的流感按照比A型慢2～3倍的速率突变，因此遗传多样性较低，仅有一种流感B血清型。由于这种抗原多样性的缺乏，通常在早年获得一定程度对流感B的免疫力。然而，流感B突变足以使得持久免疫不可能。这种降低的抗原变化速率，结合其受限宿主范围(抑制跨物种抗原转变)，确保不会发生流感B大流行。

流感病毒C属有1个种，即流感C病毒，其感染人类和猪并且可引起严重疾病和局部流行病。然而，流感C与其它类型流感相比较不常见并且通常似乎引起儿童的轻度疾病。

流感A、B和C病毒在结构上非常相似。病毒颗粒直径为80～120纳米并且通常近似球体，尽管可能出现丝状形式。对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非一条核酸；相反，它含有7或8条片段化的负义RNA。流感A基因组编码11种蛋白质：血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。