[发明专利]ERK抑制剂

说明书

本发明提供噻吩并[2,3‑c]吡咯‑4‑酮化合物，其抑制细胞外‑信号‑调节的激酶(ERK)的活性并可用于治疗癌症。

本发明涉及噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮化合物或其药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药物组合物，其抑制细胞外-信号-调节的激酶(ERK)的活性并可以用于治疗癌症。

ERK/MAPK路径对于细胞增殖是重要的并且频繁地被观察到在很多肿瘤中被活化。Ras基因，其在ERK1/2的上游，在多种癌症包括结肠直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和乳腺和胰腺肿瘤中突变。高Ras活性在很多人类肿瘤中伴随着升高的ERK活性。研究已经显示，ERK为Ras信号传导的重要组分。这些观察结果支持ERK1/2信号传导路径用于在广谱人类肿瘤中发展抗癌治疗的吸引力。

ERK抑制剂为本领域中已知的；参见，例如WO2013130976。仍然需要提供替代的ERK抑制剂，更特别是用于治疗癌症。因此，本发明提供可以用于治疗癌症的ERK1/2抑制剂。

本发明提供下式的化合物：

其中：

R¹为氢、2-甲氧基乙基、2-(环丙氧基)乙基、2-羟基乙基、2-(2,2-二氟乙氧基)乙基、2-(三氘代甲氧基)乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-甲氧基丙基、(2R)-2-甲氧基丙基或(2S)-2-甲氧基丙基；

R²和R³独立地为氢、甲基或乙基或R²和R³可以一起形成环丙基或环戊基；

R⁴为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或2-甲氧基乙基；和

R⁵为氢、甲基或环丙基；

或其药学上可接受的盐。

本发明提供式I化合物的实施方案，其中R¹为2-甲氧基乙基。

本发明还提供式I化合物的实施方案，其中R²和R³独立地为甲基。

本发明还提供式I化合物的另一实施方案，其中R⁴为甲基。

本发明还提供式I化合物的另一实施方案，其中R⁵为氢。

优选地，本发明提供化合物，其为5-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]吡啶-4-基}-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐。

作为特定实施方案，本发明提供化合物，其为5-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]吡啶-4-基}-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮。

本发明提供药物组合物，其包含5-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]吡啶-4-基}-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明提供药物组合物，其包含5-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]吡啶-4-基}-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。