[发明专利]用于治疗间皮瘤的菜蓟滴定提取物

说明书

技术领域

本发明涉及菜蓟滴定提取物，涉及菜蓟提取物的滴定馏分或所述提取物与一种以上的所述滴定馏分的滴定混合物或所述馏分的混合物，并且涉及包含它们的组合物和试剂盒，用于预防和/或治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)。

背景技术

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种源自胸腔间皮细胞的侵袭性肿瘤。尽管化疗(通常如果采用了培美曲塞后)改善了患有不能手术的MPM的患者的生存时间，但全球生存时间平均值非常短。最近报道了MPM的潜在分子治疗靶标是由MPM患者的胸膜液中存在的高水平IL-6激活的白细胞介素-6信号通路(IL-6)/JAK/STAT3。IL-6与其受体的结合导致引发JAK活化的受体中的构象变化，该构象变化反过来又引发STAT3转录因子的二聚化，并且STAT3二聚体在细胞核中易位，从而确定引发各种靶基因的转录激活。

这种通路是造血作用、免疫应答和肿瘤形成发生的关键。此外，还已经证明JAK/STAT3系统的功能障碍参与癌症的发展。

据文献报道，接触石棉是间皮瘤的原因之一。

还预测了发达国家的间皮瘤的发病率在未来15年将会上升，并且有些预测已经预计自1998年至2018年间，每年hMPM病例将持续翻番。还预测了第三世界，特别是在印度的间皮瘤急剧上升，因为在印度石棉的使用继续呈指数级上升，而没有采取必要的预防措施。目前，间皮瘤病例在美国每年造成约3000人死亡，在欧洲约5000人死亡。尽管有消除石棉的方案，但是近二十年来间皮瘤的频率没有明显变化，估计欧洲国家在未来25年将每年上升5％-10％。

世界卫生组织(WHO)估计约1.25亿人在工作场所接触石棉。

在美国，估计五十岁以上的男性群体中间皮瘤病例的预计总数为71,000例。

在多年来已经禁止商业使用石棉的欧洲，首次分析预测，男性群体中由间皮瘤引起的死亡人数将继续上升，将在2020年左右达到最大峰值，或者根据最近的预测，在2015年左右达到最大峰值(考虑到平均潜伏期为44.6岁)。

这种疾病的年发病率根据国家的不同而有所不同，但是怀疑在新兴市场中，由于缺乏对石棉矿的监管并且石棉在工业和国内水平广泛普及，病例数量将急剧上升。

人类MPM(hMPM)通常分为4个亚组，其中已经鉴定出各种预后因素。目前的疗法包括手术、放疗、化疗和多模式治疗，但到目前为止，却没有带来令人满意的结果。间皮瘤很少适用于根治性手术消融，常见在文献中报道其对化疗和放疗的抵抗。从诊断时起的平均生存期为8-18个月。

仍然没有有效的药物用于间皮瘤治疗。

发明内容

如将在本申请的实验部分中在大量实验和恶性胸膜间皮瘤的多种细胞系中看到的，本发明的作者已经证，本文所述的提取物对恶性胸膜间皮瘤细胞(通过多种机制抑制其生长)和未转化的间皮细胞以差异方式起作用。

本发明的作者还描述了该提取物的特征，滴定其的一些组分，并且分离出了菜蓟提取物的不同馏分且以相同组分对它们进行滴定；以便一方面能够鉴定出具有与在已报道的实验中使用的菜蓟提取物的滴定值相似的滴定值的各个馏分，还能够将其中的不同馏分混合或者将其与所述提取物混合从而获得最终化合物，其具有与在实施例和附图中报道的提取物的滴定值相似的滴定值，以便能够提供适应于临床用途的标准制剂。

本公开的发明人已经证明，如本专利申请中所述的滴定的菜蓟提取物能够抑制STAT3组成性或异常活化，并诱导MPM肿瘤细胞培养物中细胞凋亡的再活化。此外，本发明的作者还证明，在MPM肿瘤细胞培养物的实验中菜蓟提取物抑制伤口愈合，实际上是防止肿瘤细胞的侵袭。此外，本发明的作者还通过小鼠肿瘤细胞的植入实验证明了本发明的提取物针对于MPM细胞在体内发挥抗肿瘤作用。

因此，本发明的第一主题是以总咖啡酰奎宁酸、绿原酸和菜蓟苦素滴定的菜蓟提取物或菜蓟提取物的馏分或所述提取物与一种以上的所述馏分的混合物或所述馏分的混合物，其用于在预防和/或治疗恶性胸膜间皮瘤中使用，其中

总咖啡酰奎宁酸占以干燥形式的所述提取物或所述馏分或所述混合物的8重量％至16重量％，绿原酸占以干燥形式的所述提取物或所述馏分或所述混合物的3.5重量％至7重量％，并且所述菜蓟苦素占以干燥形式的所述提取物或所述馏分或所述混合物的0.2重量％至4重量％。