[发明专利]BTNL9和ERMAP作为用于免疫疗法的新的免疫系统抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年11月25日提交的美国临时专利申请号62/084,124的权益，其内容通过引用并入本文。

政府支持的声明

本文发明是在美国国立卫生研究院授予的资助号DK083076和DK007218提供的政府支持下完成。因此，美国政府在本发明中具有一定的权利。

发明背景

本文引用的所有出版物、专利、专利申请出版物和书籍的公开内容通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本发明所属的技术。

癌症、自身免疫疾病、传染病和移植排斥是美国和其他国家的严重公共卫生问题。免疫系统，特别是T细胞，在这些疾病中起关键作用。

B7配体家族和CD28受体家族控制T细胞的活化和功能。CTLA-4和PD-1二者都是CD28家族的成员，并且针对CTLA-4的抗体(来自Bristol-Myers Squibb的Yervoy)和针对PD-1的抗体(Keytruda，Merck)分别在2011年和2014年被FDA批准为黑色素瘤的新药。PD-L1是B7家族的成员，PD-L1的抗体正在与癌症患者进行临床试验。另外，CTLA-4-Ig(Orencia)被FDA批准为成人类风湿性关节炎的新药。

现有技术通过阻断B7/CD28家族成员而起作用。嗜乳脂蛋白家族与B7家族有关，但它们在免疫系统中的表达和功能在很大程度上是未知的。

本发明解决对改进疗法的需要并提供了基于靶向BTNL9或ERMAP的治疗。

发明概述

治疗受试者肿瘤的方法，其包括向受试者施用足以抑制BTNL9并治疗肿瘤的量的结合BTNL9的抗体或其结合BTNL9的片段。

治疗受试者肿瘤的方法，其包括向受试者施用足以抑制ERMAP并治疗肿瘤的量的结合ERMAP的抗体或其结合ERMAP的片段。

治疗受试者肿瘤的方法，其包括向受试者施用足以抑制BTNL2并治疗肿瘤的量的结合BTNL2的抗体或其结合BTNL2的片段。

治疗受试者自身免疫疾病的方法，其包括向受试者施用治疗自身免疫疾病的量的分离的血浆可溶性BTNL9。

治疗受试者自身免疫疾病的方法，其包括向受试者施用治疗自身免疫疾病的量的分离的血浆可溶性ERMAP。

治疗受试者自身免疫疾病的方法，其包括向受试者施用治疗自身免疫疾病的量的分离的血浆可溶性BTNL2。

分离的重组融合多肽，其包含与免疫球蛋白多肽融合的BTNL9。

分离的重组融合多肽，其包含与免疫球蛋白多肽融合的ERMAP。

分离的重组融合多肽，其包含与免疫球蛋白多肽融合的BTNL2。

分离的嵌合核酸，其编码编码如本文所述的分离的重组融合多肽。

组合物，其包含如本文所述的分离的重组融合多肽和载体。

附图简要说明

图1A-1B。小鼠组织和抗原呈递细胞中BTN和BTNL家族成员相对于参考基因OAZ1的mRNA转录物。(A)未接触过实验小鼠组织中的转录物。BTN家族成员的转录物(上图)表明BTN转录物在乳腺组织中最丰富。具有细胞内SPRY结构域(中图)和没有细胞内SPRY结构域(底部图)的BTNL家族成员的转录物在小肠和大肠中最高。转录物在其他组织、特别是初级淋巴器官中通常也是可检测的；MOG转录物在脑组织中最高。SP，脾；LN，汇集腹股沟和肱淋巴结；TH，胸腺；BM，骨髓；MLN，肠系膜淋巴结；BR，脑；LU，肺；HE，心脏；LI，肝；ST，胃；SM，小肠；LG，大肠；PA，胰腺；KI，肾；BL，膀胱；SV，精囊；PR，前列腺；EP，附睾；TE，睾丸；FT，输卵管；VA，阴道；UT，子宫；OV，卵巢；MA，乳腺。(B)静息和活化的抗原呈递细胞(APC)中的转录物。大多数基因的转录物可在所有三种专门的APC中检测到，在大多数情况下，巨噬细胞与树突状细胞和B细胞相比较低，并且在LPS或PMA+离子霉素激活时通常不强烈上调或下调。