[发明专利]哌啶衍生物

说明书

本发明涉及式(I)化合物，其中A¹、A²和R¹至R³如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可用作药剂。

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及作为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶、特别是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S的优先抑制剂的化合物。

本发明特别涉及式(I)化合物

其中

R¹是卤代烷基磺酰基、卤代烷基、烷基磺酰基、苯基烷基磺酰基、卤素或烷基；

R²是氢或卤素；

R³是氢或卤素；

A¹是杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是1H-咪唑基、1H-[1,2,4] 三唑基、噻唑基、噁唑基或1H-吡唑基，并且其中取代的杂环基是被一个或两个独立地选自烷基、苯基、苯基烷基和烷氧基烷基的取代基取代的杂环基；

A²是杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是氧代二氢喹唑啉基、氧代二氢苯并咪唑基、1H-吡咯并吡啶、氧代二氢吲哚基、苯并咪唑-1-基、3- 氧代-4H-苯并[1,4]噁嗪基、氧代-1H-咪唑基、苯并[d]异噁唑基、氧代 -4H-[1,2,4]三唑基、氧代-5H-咪唑并吡啶基或氧代哌啶基，并且其中取代的杂环基是被一个或两个独立地选自如下的取代基取代的杂环基：烷基、卤素、烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基、吡咯烷基、羟基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基磺酰基烷基、吗啉基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、烷基哌嗪基、卤代苯基和羧基烷基；

或其可药用盐或酯。

本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)、特别是组织蛋白酶S的优先抑制剂，因此可用于治疗代谢疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症，减少慢性肾脏疾病和糖尿病性肾病中的心血管事件。另外，免疫相关疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、舍格林(sjorgen)综合征、红斑狼疮、神经性疼痛、I型糖尿病、哮喘和变态反应和皮肤相关性免疫疾病是适于用组织蛋白酶S抑制剂治疗的疾病。

本发明的目标是式(I)化合物和它们上述的盐本身以及它们作为治疗活性物质的用途、制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物的药剂、它们的可药用盐、所述化合物和盐用于预防和/或治疗疾病、尤其是治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、减少慢性肾脏疾病和糖尿病性肾病中的心血管事件的用途以及所述化合物和盐在制备用于预防和/或治疗疾病、尤其是治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症、减少慢性肾脏疾病和糖尿病性肾病中的心血管事件的药剂中的用途。

哺乳动物组织蛋白酶是参与生物和病理事件的关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易于对付的药物靶标，因为它易于被小分子抑制酶活性，因此在制药工业是令人感兴趣的(Bromme,D.(2001), 'Papain-like cysteine proteinases',CurrProtoc Protein Sci,第21章,Unit 21 2；Roberts,R.(2005),'Lysosomal cysteineproteinases:structure, function and inhibition of cathepsins',Drug NewsPerspect,18(10), 605-14)。