[发明专利]用于治疗精神分裂症的包含2‑((1‑(2‑(4‑氟苯基)‑2‑氧代乙基)哌啶‑4‑基)甲基)异吲哚啉‑1‑酮的组合物

说明书

交叉引用

本申请要求保护2014年12月2日提交的美国临时申请序列号62/086,691和2015年10月29日提交的美国临时申请序列号62/248,071的益处，每个申请通过引用以其整体并入本文中。

技术领域

在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗患者中的精神分裂症的组合物和方法。

发明背景

根据世界卫生组织(WHO，2006)，精神分裂症是复杂的、挑战性和异质性精神病症，影响到的世界人口高达0.7%。患有精神分裂症的患者存在一系列症状，包括：阳性症状，例如妄想、幻觉、思维障碍和激动；阴性症状，例如心情平缓和日常生活中缺乏乐趣；认知症状，例如理解信息和作出决定的能力下降、难以专注和工作记忆功能降低；和睡眠障碍。

精神分裂症的病因尚未完全理解。精神分裂症的病理生理学的一个主要解释性假说是多巴胺(DA)假说，其提议DA传送的极度活跃对紊乱的表达症状负责。这一假说是基于观察到有效治疗精神分裂症的药物具有阻断DA D2受体的共同特征。然而，这些所谓的典型抗精神病药与锥体束外症状(EPS)的很高发生率相关。此外，阴性症状和认知损害被认为对典型的抗精神病药相对没有响应。

大多数当前批准的用于精神分裂症的疗法主要表现在控制阳性症状中的功效。 2012年美国和五大欧盟市场估计有420万人患有精神分裂症。其中估计48%的患者主要经历阴性症状，而80%患有认知损害。此外，约50%的精神分裂症患者经历睡眠障碍，这可能进一步加剧阳性和阴性症状二者。

在过去十年中引入所谓的非典型抗精神病药代表了治疗精神分裂症的重大进展。尽管这些非典型抗精神病药在化学结构和受体结合特征上差异很大，但它们具有血清素(5-羟色胺)2型受体(5-HT2A)的有效拮抗作用的特征。与典型的抗精神病药相比，高5-HT2A:D2亲和力比率被认为大大降低了诱导EPS的倾向。

然而，尽管非典型抗精神病药具有耐受性的优点，但许多患者仍不顺从治疗。尽管非典型抗精神病药的EPS风险明显较低，但一些非典型抗精神病药所需的高剂量可能导致EPS发生率增加，并需要伴随药剂，例如抗帕金森药物。

除EPS以外，抗精神病药引起广泛的副作用，包括镇静、抗胆碱能作用、催乳素升高、直立性低血压、体重增加、葡萄糖代谢改变和QTc延长。这些副作用可以影响患者对其治疗方案的顺从性。应当指出，对治疗方案的不顺从性是疾病复发的主要原因。

虽然非典型抗精神病药在症状减轻和副作用特征方面提供优于典型抗精神病药的优点，但这些差异通常是适度的。某些患者群体对所有目前可获得的抗精神病药来说仍是难治的。仍在继续寻求解决这些问题的新试剂。

本公开提供组合物、方法和试剂盒以解决用于治疗精神分裂症的长期和未满足的需求，其对于所有受试者，特别是那些没有被目前可用的疗法有效治疗的人来说是有效的。本公开的组合物、方法和试剂盒导致更大的患者顺从性。

概述

本发明提供新型多晶型的化合物(I)，

(也称为MIN-101、CYR-101和MT-210)，

其在精神病的动物模型中显示出有效性(也参见美国专利号7,166,617，其内容以其整体并入本文)。化合物(I)是属于新化学种类的抗精神病药，环状酰氨基衍生物。化学名称是2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1-酮单盐酸盐二水合物。

本文所用的新型多晶型的化合物(I)：

，2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1-酮单盐酸盐二水合物也称为形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H₂O 。

在一个实施方案中，形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H₂O通过XRPD表征。

在一个实施方案中，形式(A)的化合物(I)∙HCl∙2H₂O通过IR表征。

在一个实施方案中，形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H₂O通过¹H NMR表征。

在一个实施方案中，形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H₂O通过¹³C NMR表征。

本公开提供制备形式(A)的化合物(I)∙HCl·2H₂O的方法。