[发明专利]用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗CS1与抗PD‑1抗体的组合

说明书

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2014年12月4日提交的美国临时申请序列No.62/087,489的利益。将该参考申请的完整教导通过提述并入本文。

发明领域

本文中描述的发明涉及用于增强抗CS1抗体与抗程序性死亡-1(PD-1)抗体组合的治疗效果的治疗性给药方案及其组合。

发明背景

据国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，仅仅在美国，1/3的人在其一生中会患上癌症。而且，大约有50％到60％患癌症的人最终会死于这种疾病。这种疾病的广泛发病率凸显了改进治疗恶性肿瘤的抗癌方案的需求。

癌症可发生在身体的任何组织或器官。包括多发性骨髓瘤、“孤立性”骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病、巨球蛋白血症(包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、重链病、原发性淀粉样变性、以及未知意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)在内的浆细胞肿瘤与免疫球蛋白表达增加相关。慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种非浆细胞肿瘤，也与高水平的免疫球蛋白表达相关。

免疫球蛋白表达增加也可见于恶性疾病。如同自身免疫性病症一样，癌症的病因在起源上同样是多因素的。癌症在美国是第二大死亡原因，已经与导致细胞无限制生长的DNA突变有关。遗传倾向，与诸如吸烟和化学诱变的环境因素结合，在许多癌症的发展中起着重要作用。

骨髓瘤是源自单个克隆的浆细胞肿瘤，所述克隆一般起源于次级淋巴组织，然后迁移到并驻留在骨髓组织中。骨髓通常影响骨髓和相邻的骨结构，其主要症状为骨痛和病理性骨折或病变(溶骨性骨病变)、异常出血、贫血以及对感染的易感性增加。该疾病的晚期阶段包括肾衰竭、骨骼畸形、脊髓压迫和高钙血症。骨髓瘤通过诱导骨的破骨细胞再吸收而影响骨细胞，因此破坏骨骼结构并使血浆钙浓度增加。骨髓瘤的病因目前尚不清楚。已经假定与辐射损伤、癌基因突变、家族性因素和异常IL-6表达相关。

多发性骨髓瘤是具有多重起源的浆细胞肿瘤。多发性骨髓瘤占所有浆细胞恶性肿瘤的近10％，是成人中最常见的骨肿瘤，年发病率为每10万人3至4例，诊断中位年龄为63至70岁。在美国，多发性骨髓瘤是非霍奇金淋巴瘤之后第二常见的血液恶性肿瘤，仅在美国就约有50,000例，每年约有13,500例新报告的病例。在欧洲，多发性骨髓瘤的发病率为每年每10万人6例。诊断为多发性骨髓瘤的患者的预后前景是严峻的，对于患有晚期疾病的患者只有几个月到一年的时间。

骨髓瘤和多发性骨髓瘤(以下称为“骨髓瘤”)的传统治疗领域由化学治疗、放射治疗和手术组成。另外，对于在其他方面健康良好的患者，建议进行骨髓移植。患者的治愈率接近30％，是唯一已知的可以治愈骨髓瘤的方法。然而，对于年龄较大或不能耐受骨髓移植手术的个体，化学治疗最为合适。

最近，在多发性骨髓瘤治疗方面的重要进展，如引入自体干细胞移植(ASCT)以及沙利度胺、来那度胺(免疫调节药物或IMiD)和硼替佐米的使用，已经改变了这些患者的管理，并使得总生存率(OS)增加(Kristinsson等人，J.Clin.Oncol.,25:1993-1999(2007)；Brenner等人，Blood,111:2521-2526(2008)；和Kumar等人，Blood,111:2516-2520(2008))。年龄小于60岁的患者具有～30％的10年生存概率(Raab等人，Lancet,374:324-339(2009))。在ASCT之前，作为诱导治疗方案的一部分，与地塞米松组合的沙利度胺(Rajkumar等人，J.Clin.Oncol.,26:2171-2177(2008))、来那度胺(Rajkumar等人，Lancet Oncol.,11:29-37(2010))、或硼替佐米(Harousseau等人，J.Clin.Oncol.,28:4621-4629(2010))分别产生了差不多8％、15％和16％的CR率；而硼替佐米-地塞米松加上多柔比星(Sonneveld等人，Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),116:23(2010))、环磷酰胺(Reeder等人，Leukemia,23:1337-1341(2009))、沙利度胺(Cavo等人，Lancet,376:2075-2085(2010))、或来那度胺(Richardson等人，Blood,116:679-686(2010))的三种药物诱导计划分别实现差不多7％、39％、32％和57％的CR率。然而，尽管有这些进展，几乎所有多发性骨髓瘤患者都复发。