[发明专利]特发性肺纤维化的治疗方法

说明书

本发明属于用于医学治疗、特别是特发性肺纤维化(IPF)的治疗的方法和制剂的领域。本发明提供了这些方法，在所述方法中将与所选瓜氨酸化表位反应的抗体或其片段用于IPF的治疗。发现针对位于组蛋白多肽H2A和H4的氨基端处的瓜氨酸化表位的抗体是特别有用的。因此，本发明涉及与脱亚胺基组蛋白H2A或H4的N‑端上的瓜氨酸化表位特异性反应的抗体，其用于特发性肺纤维化的预防或治疗。

技术领域

本发明属于用于医学治疗、特别是特发性肺纤维化(IPF)的治疗的方法和制剂的领域。本发明提供了这些方法，在所述方法中将与所选瓜氨酸化表位反应的抗体或其片段用于IPF的治疗。发现针对位于组蛋白多肽H2A和H4的氨基端处的瓜氨酸化表位的抗体是特别有用的。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因学未知的复杂的慢性纤维增殖性肺病，具有越来越高的发病率。所述疾病的特征在于间质内细胞外基质的逐渐积累。它是渐进性且不可逆的疾病，估计的存活时间中值仅为36个月。在历史上，已提出将皮质类固醇(例如泼尼松龙)与免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤)和/或N-乙酰半胱氨酸的组合作为用于IPF的合理但未被证实的治疗策略。另一种在日本、欧洲、印度和加拿大已被批准用于IPF治疗的药物是吡非尼酮。吡非尼酮是一种口服给药的吡啶，其在肺纤维化的实验模型中具有组合的消炎、抗氧化和抗纤维化作用，尽管确切的作用机制尚不了解。它是已观察到无进展存活时间延长的唯一药物。目前，没有科学证据表明当前的治疗策略可以在IPF中逆转纤维化；正在调查的疗法的现实目标是使疾病发展的速率稳定或降低。

显然，迫切地需要用于IPF的更好且更有效的治疗。

发明内容

在本文中，我们提供了当将针对源自于脱亚胺基组蛋白H2A或H4的N-端的肽上的瓜氨酸化表位的抗体给药到需要这样的治疗的受试者时，可以阻止、改善或废除IPF的症状这一证据。通过用源自于脱亚胺基组蛋白H2A或H4的包含瓜氨酸残基的N-端肽进行免疫接种，可以实现同样的效果。

发明详述

在产生本发明的实验中,我们利用了公认的用于IPF的小鼠模型。在该模型中，通过如实施例1中详细描述的博来霉素的口咽滴注，在C57BL/6小鼠的肺中诱导纤维化。对照动物接受PBS的口咽滴注。

与脱亚胺基组蛋白H2A或H4的N-端上的瓜氨酸化表位特异性反应的抗体被给药到博来霉素处理的动物，并显示出在治疗IPF的症状中有效。这些抗体在后文中被称为抗瓜氨酸蛋白抗体，简写为ACPA。

ACPA可以以本身被专业技术人员所知的多种不同方式获得。例如，ACPA可以通过用适合的抗原例如包含脱亚胺基组蛋白H2A或H4的N-端上的瓜氨酸化表位的肽免疫实验动物来产生。这些肽的代表性实例可以包含下列氨基酸序列：SGCitGKQGGKARA(SEQ ID NO：1)和SGCitGKGGKGLGKGGAKRHRKVLR(SEQ ID NO：2)，表1。

可以试验由此获得的抗体与所述组蛋白H2A或H4的N-端上的瓜氨酸化表位结合的特异性。有利的是，这可以通过将所述抗体与符合SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的肽的结合同与不携带所述组蛋白H2A或H4的N-端上的瓜氨酸化表位的对照肽的结合进行比较来进行。不含所述组蛋白H2A或H4的N-端上的瓜氨酸化表位的肽的代表性实例是例如包含表1的氨基酸序列SGRGKQGGKARA(SEQ ID NO：3)和SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLR(SEQ ID NO：4)的肽。

表1：肽