[发明专利]取代的2-苯胺基嘧啶衍生物及其作为表皮生长因子受体调节剂

说明书

本申请中公开了新型取代的2‑苯胺基嘧啶衍生物，及其药学上可接受的盐，溶剂化物，前药，及其组合物，其可用于治疗或预防由表皮生长因子受体(EGFR)介导的疾病或医学病症，包括但不限于多种癌症。

与相关专利申请的交叉引用

本申请是2015年12月11日递交的国际专利申请号为PCT/US2015/065286的中国国家阶段申请，所述国际专利申请根据35U.S.C.§119(e)申明2014年12月11日递交的美国临时专利申请号为62/090,869及2015年5月27日递交的美国临时专利申请号为62/028,427的优先权，上述二项临时专利申请及国际专利申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及取代的2-苯胺基嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐和组合物,用于治疗或预防通过表皮生长因子受体(EGFR)的突变形式介导的疾病或医学病症,如各种癌症。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR，Her1，ErbB1)是4种结构上相关的细胞表面受体ErbB家族的主要成员,其他成员是Her2(Neu，ErbB2)，Her3(ErbB3)和Her4(ErbB4)。表皮生长因子受体通过它的固有催化酪氨酸蛋白激酶活性发挥其主要的细胞功能。该受体通过与生长因子配体，如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGF-α)的结合激活，无催化活性的表皮生长因子受体单体变换成催化活性的均聚物和异二聚体。这些催化活性二聚体然后启动胞内酪氨酸激酶活性，这导致特定的EGFR酪氨酸基的自磷酸化并引出信号蛋白的下游激活。随后，信号蛋白启动多个信号转导级联(MAPK，Akt和JNK)，最终调节细胞生长、增殖、运动和存活的基本生物过程。

表皮生长因子受体在许多类型的癌细胞表面上被发现有异常高水平,EGFR水平升高已经与晚期疾病，癌症扩散和临床预后差相关联。EGFR基因突变可导致受体的过度表达，永久激活或持续亢进，从而导致细胞生长失控，也就是癌症。因此，EGFR突变在几种类型的恶性肿瘤，包括转移性肺，头和颈，结肠直肠癌和胰腺癌已被确定。在肺癌，突变主要发生在编码激酶结合三磷酸腺苷(ATP)结构域的外显子(exons)18-21。临床上最相关的药物敏感的EGFR突变是外显子19缺失，消除了一个常见的氨基酸基序(LREA)和外显子21点突变，这导致在位置858(L858R)的精氨酸由亮氨酸取代。总之，这两个突变占近85％的肺癌中观察到的EGFR突变。两种突变有永久的酪氨酸激酶活性，因此它们是致癌。生物化学研究已经表明，这些突变EGFRs优先结合到酪氨酸激酶抑制剂药物如厄洛替尼和吉非替尼超过三磷酸腺苷(ATP)。

厄洛替尼和吉非替尼是口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂,是具有EGFR活化突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的第一线单药治疗。约70％的病人最初响应，但不幸的是他们产生耐药性疾病进展的中位时间10-16个月。在这些初始响应的患者中的至少50％，疾病进展与EGFR外显子20中的T790M次级突变相关联(被称为看门者的突变)。附加T790M突变增加了EGFR激酶结构域对于ATP的的亲和力，从而降低了与ATP竞争的抑制剂像吉非替尼和厄洛替尼的抑制活性。

最近，已经开发出不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂有效抑制T790M双突变体的激酶结构域，因此克服了可逆抑制剂在诊所观察到的耐药性。这些抑制剂具有活性亲电官能团,能与活性位点半胱氨酸的亲核的硫醇反应。高度选择性的不可逆抑制剂可以通过沿着与ATP结合位点中的特定半胱氨酸基的位置利用一个给定的支架的固有非共价选择性来实现。这些抑制剂的丙烯酰胺基团与表皮生长因子受体790M的ATP结合位点Cys797进行迈克尔反应形成共价键。这个共价机制被认为克服T790M EGRF双突变增加的三磷酸腺苷的亲和力从而产生有效的抑制作用。然而，这些抑制剂可引起各种不希望的毒性。因此，开发新的抑制剂用于治疗各种EGFR相关癌症仍然有很高的需求。

发明内容

本发明提供了新化合物作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗或预防若干EGFR相关疾病或病症，如各种癌症.