[发明专利]柠檬酸溶液借助磷酸胆碱及其衍生物用于亲和色谱纯化CRP的用途

说明书

本发明涉及使用柠檬酸溶液以进行从生物液体亲和色谱式移除C‑反应性蛋白质(CRP)，其中CRP的亲和色谱式移除通过将CRP与用ω‑膦酰基氧基烷基铵基和/或用ω‑铵烷氧基‑羟基‑磷酰基氧基官能化的柱材料(Ca²⁺‑依赖性)结合而进行。

本发明涉及柠檬酸溶液用于从生物液体亲和色谱式移除C-反应性蛋白质(CRP)的用途，其中亲和色谱式移除CRP通过将CRP与用ω-膦酰基氧基烷基铵基和/或用ω-铵烷氧基-羟基-磷酰基氧基官能化的柱材料(Ca²⁺-依赖性)结合而进行。

发明背景

按照世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的信息在2008年有约17,000,000人死于心血管疾病。由此，心血管疾病是非传染性疾病中最常见的死因并且导致全世界每年发生的死亡的大约三分之一。按照估计，该数字到2030年将增加到大约23,000,000例死亡/年。

因此心血管疾病不仅是全世界的主要死亡原因，而且也导致国家卫生系统和疾病保险公司的巨额医疗成本。心血管疾病的两种最常见且最有害的现象是出现动脉硬化和血栓形成，其反过来又尤其导致心肌梗死和卒中。

近年来，心血管疾病的治疗实现了长足的进展。这些进展不仅通过关于疾病引发机制的增加的知识成为可能，而且还通过风险患者的早期识别成为可能。事实上，疾病风险的鉴定及其早期治疗是现代医学实践的重要特征。在近25年中，鉴定出多个因素和临床参数，它们与疾病的当前状况或与心血管疾病的未来可能性相关联。这样的风险因素能够是可测量的生化或生理学参数例如血清-胆固醇-，HDL-，LDL-，和纤维蛋白原-水平，但也包括行为模式例如超重和吸烟。在风险因素不仅指示疾病或其发生而且事实上参与引起疾病发生的情况下，对风险因素的治疗影响能够影响疾病进程或减少其发生风险。

C-反应性蛋白质(CRP)是先天免疫系统的急性-阶段-蛋白质部分并且在肝中与炎症反应相关联地形成并释放到血液中。在这方面，CRP的形成首先通过细胞因子诱导，其在急性或慢性炎症反应的范围中表达。在这方面，形成CRP的最强刺激物是白细胞介素-6(IL-6)。因此，血液中的CRP水平和IL-6水平都是局部或全身炎症反应的指标。慢性炎症据推测是心血管疾病的基本的和支持性的病理学现象之一。由此出发越来越清楚的是，CRP不仅断言了心血管疾病，而且也因果性地参与其发生或者能够影响其进程。

Yeh(Clin Cardiol.,2005,28:408-412)显示，能够用CRP-水平来预测心血管疾病风险，CRP额外是炎症反应的指征，而炎症则促进动脉粥样硬化的全部阶段。Zoccali等人，(Semin.Nephrol.,2005,25:358-362)显示，CRP-水平断言了肾脏疾病终末期患者的心血管死亡风险。按照Nurmohamed等人，(Neth.J.Med.,2005,63:376-381)CRP-水平断言了血液透析患者的心血管死亡风险。

Sola等人，(J.Card.Fail.,2005,11:607-612)能够显示为此能够利用他汀类药物治疗，其降低CRP的量并因此借此降低心血管疾病造成的死亡率和发病率。但是，这些治疗形式并不足以显著减少在心肌梗死后出现的高CRP-量(直至正常值的1000倍)或透析患者血液中的高CRP-量。

人血液中的CRP正常值变化因人而异但平均为大约0.8mg CRP/升血液，但在急性或慢性炎症反应(例如细菌感染，动脉粥样硬化，心肌梗死后)的情况下能够升高至明显高于100mg CRP/升血液。因为CRP在血液中的半衰期(约19小时)恒定并且因此独立于患者的健康状况，CRP的合成速率单独负责调节血液CRP-水平(Pepys&Hirschfield,J.Clin.Invest.,2003,111:1805-1812)。在急性病理条件下剧烈升高的CRP合成因此对患者(高危患者或急性患者)CRP-移除的治疗手段提出特别的要求，原因在于必须清除显著量的CRP以将血液CRP-水平降低至正常值。