[发明专利]用于P21基因调节的RNA剂

说明书

本发明提供了使用RNA干扰来调节人p21的表达的化合物、组合物和方法。RNA干扰分子可用于预防或治疗诸如恶性肿瘤的疾病的方法。核酸分子可具有a)多核苷酸有义链和多核苷酸反义链；b)所述分子的每条链的长度为15至30个核苷酸；c)所述反义链的15至30个核苷酸的连续区域与编码p21的mRNA的序列互补；以及d)所述有义链的至少一部分可以与所述反义链的至少一部分互补，并且所述分子具有长度为15至30个核苷酸的双链体区域。

技术领域

本发明涉及由基于核酸的分子构成的生物药物和治疗剂领域。更特别地，本发明涉及利用RNA干扰(RNAi)来调节人p21的表达的化合物和组合物。

序列表

本申请包括于2015年12月23日创建的命名为ND5123458WO_SL.txt的作为ASCII文件以电子方式提交的序列表，其大小为1,311,243字节，该序列表通过引用整体并入本文。

发明背景

p21是细胞周期调节蛋白，其由CDKN1A基因编码，并且属于CIP/KIP家族。该蛋白具有通过结合复合物而对细胞周期蛋白CDK复合物的作用加以抑制、从而在G1期和G2/M期抑制细胞周期进展的功能。具体来说，p21基因会被肿瘤抑制基因之一p53激活。据报道，由于DNA损伤等激活p53后，p53激活p21，使得细胞周期停滞在G1期和G2/M期。

p21在多种人类癌症中过表达，包括前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌和鳞状细胞癌，并且在许多情况下，p21上调与肿瘤级别、侵袭性和攻击性正相关。参见例如Chang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000,第97卷,No.8,第4291-96页。另据报道，p21的上调与许多形式的癌症(包括脑癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和食道细胞癌)的致瘤性和不良预后相关。参见例如Winters等，Breast Cancer Research，2003，第5卷，No.6，第R242-R249页。此外，疾病可以是年龄相关疾病，包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、淀粉样变性和关节炎。参见例如Chang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000,第97卷，No.8，第4291-96页。

用于抑制p21表达的治疗剂将需要高效的siRNA序列和结构。

人们需要用于抑制p21表达的siRNA序列、化合物和结构。

发明内容

本发明涉及使用RNA干扰来调节人p21表达的化合物、组合物和方法。

在一些实施方案中，本发明提供了用于对p21进行RNA干扰基因沉默的分子。

在另一些实施方案中，本发明的结构、分子和组合物可用于预防或治疗与p21相关的疾病、或改善与p21相关的病症或障碍(包括恶性肿瘤)的症状的方法。

本发明的实施方案包括以下内容：

一种核酸分子，其中a)所述分子具有多核苷酸有义链和多核苷酸反义链；b)所述分子的每条链的长度为15至30个核苷酸；c)所述反义链的15至30个核苷酸的连续区域与编码p21的mRNA的序列互补；和d)所述有义链的至少一部分与所述反义链的至少一部分互补，并且所述分子具有长度为15至30个核苷酸的双链体区域。

在一些实施方案中，所述核酸分子可具有：与编码p21的mRNA的序列互补并且位于所述分子的双链体区域中的、反义链的15至30个核苷酸的连续区域。

在另外一些实施方案中，所述核酸分子可具有：与编码p21的mRNA的序列互补、并且选自SEQ ID NO：1中的人p21 mRNA的序列的、反义链的15至30个核苷酸的连续区域。