[发明专利]用于P21基因调节的RNA干扰剂

说明书

本发明提供了使用RNA干扰来调节人p21的表达的化合物、组合物和方法。RNA干扰分子可用于预防或治疗诸如恶性肿瘤的疾病的方法。提供了具有一个或更多个经修饰或经化学修饰的核苷酸的一系列siRNA结构。有利的结构包括具有位于种子区域的2’‑脱氧核苷酸以及其它核苷酸修饰的siRNA。

技术领域

本发明涉及由基于核酸的分子构成的生物药物和治疗剂领域。更特别地，本发明涉及利用RNA干扰(RNAi)来调节人p21的表达的化合物和组合物。

序列表

本申请包括于2015年12月23日创建的命名为ND5123591WO_SL.txt的作为ASCII文件以电子方式提交的序列表，其大小为31,127字节，该序列表通过引用整体并入本文。

发明背景

p21是细胞周期调节蛋白，其由CDKN1A基因编码，并且属于CIP/KIP家族。该蛋白具有通过结合复合物而对细胞周期蛋白CDK复合物的作用加以抑制、由此在G1期和G2/M期抑制细胞周期进展的功能。具体来说，p21基因会被肿瘤抑制基因之一p53激活。据报道，由于DNA损伤等激活p53后，p53激活p21，使得细胞周期停滞在G1期和G2/M期。

p21在多种人类癌症中过表达，包括前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌和鳞状细胞癌，并且在许多情况下，p21上调与肿瘤级别、侵袭性和攻击性正相关。参见例如Chang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000,第97卷,No.8,第4291-96页。另据报道，p21的上调与许多形式的癌症(包括脑癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和食道细胞癌)的致瘤性和不良预后相关。参见例如Winters等，Breast Cancer Research，2003，第5卷，No.6，第R242-R249页。此外，疾病可以是年龄相关疾病，包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、淀粉样变性和关节炎。参见例如Chang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000,第97卷，No.8，第4291-96页。

迫切需要用于调节与癌症相关的基因的表达的组合物和方法。用于抑制p21表达的治疗剂将要求高效的siRNA序列和结构。

人们需要用于调节p21表达的siRNA序列、化合物和结构，其用于治疗疾病，例如恶性肿瘤。

发明内容

本发明涉及使用RNA干扰来调节人p21表达的化合物、组合物和方法。

在一些实施方案中，本发明提供了用于对p21进行RNA干扰基因沉默的分子。

在另一些实施方案中，本发明的结构、分子和组合物可用于预防或治疗与p21相关的疾病或改善与p21相关的病症或障碍(包括恶性肿瘤)的症状的方法。

本发明的实施方案包括以下内容：

一种核酸分子，其用于抑制p21的表达，所述核酸分子包含有义链和反义链，其中所述的链形成双链体区域。所述核酸分子可具有在所述双链体区域中经修饰或经化学修饰的一个或更多个所述核苷酸。

在一些实施方案中，所述核酸分子可具有经修饰或经化学修饰的核苷酸，所述经修饰或经化学修饰的核苷酸是2'-脱氧核苷酸、2'-O-烷基取代的核苷酸、2'-脱氧-2'-氟取代的核苷酸、硫代磷酸酯核苷酸、锁定的核苷酸或其任意组合。

更特别地，所述核酸siRNA分子可具有如下反义链，其中所述反义链具有多个位置处的脱氧核苷酸，所述多个位置是以下之一：

位于所述反义链的5’端的第4、6和8位中的每一个；

位于所述反义链的5’端的第3、5和7位中的每一个；

位于所述反义链的5’端的第1、3、5和7位中的每一个；