[发明专利]食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途

说明书

公开了巴雷特食管和食管腺癌的生物标志物及其在诸如用于检测巴雷特食管和食管腺癌的存在和监测其进展的方法中的用途。还公开了用于治疗巴雷特食管和食管腺癌的方法和监测其治疗的方法，以及用于在此类方法中使用的试剂盒和组合物。

相关申请

本申请要求于2014年11月17日提交的题为“Biomarkers and Uses Therefor”的澳大利亚临时申请第2014904616号的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。

发明领域

本发明整体上涉及巴雷特食管和食管腺癌的生物标志物及其在诸如用于检测巴雷特食管和食管腺癌的存在和监测其进展的方法中的用途。本发明还涉及用于治疗巴雷特食管和食管腺癌的方法和监测其治疗的方法，以及用于在此类方法中使用的试剂盒和组合物。

发明背景

目前，食管腺癌(EAC)是工业化国家的主要食管癌，在过去30年中发生率以每年3％惊人地增加。尽管EAC在40岁以下的受试者中是罕见的，但它的发生率随后每十年显著地增加。这可能是改变生活方式和饮食习惯的结果，已知的EAC风险因素包括例如腹部内脏脂肪的积累、膳食脂肪和胆固醇摄入量高而水果和蔬菜摄入量低、酸反流(胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease))和吸烟。

巴雷特食管(BE；又称为巴雷特氏化生)——食管内膜(esophageal lining)的化生变化，其特征是正常的分层的鳞状上皮被化生的柱状上皮替代——是EAC的主要风险因素并且认为大多数EAC从BE发展而来。患BE的受试者发展EAC的风险比非BE受试者高30-125倍，并且估计每年有0.5％至1％的患BE的受试者发展EAC(Tischoff等人.Expert RevGastroenterol Hepatol 2008；2:653–63)。BE发展相对较慢，一般在5到10年内。这种发展被认为是对慢性胃食管反流紊乱(chronic gastroesophageal reflux disorder)的反应，胃食管返流紊乱是西方人的常见状况。EAC的恶性进展遵循公认的一系列阶段，从化生、到低度发育异常(LGD)、到高度发育异常(HGD)、然后到腺癌，伴随遗传和表观遗传修饰的参与。

尽管进行了积极的治疗，但EAC的5年存活率低至仅为9％至24％。这可能是由于晚期诊断：被诊断的患者中约三分之二患有晚期疾病，在此时目前的疗法大部分无效。针对EAC的目前的筛查方案通常涉及对具有高风险慢性胃食管反流紊乱的患者的内镜筛查，以确定内镜活组织检查样品中发育异常的程度。患HGD的那些是内镜粘膜消融(endoscopicmucosal ablation)或食管切除术以减缓或预防疾病进展的候选人。然而，这些内镜筛查程序具有与抽样误差、从业者之间对活组织检查评估的差异以及组织异质性(tissueheterogeneity)相关的限制。发生假阳性，并且，反过来，尽管内镜结果是阴性的，但在多达40％的患者中发现浸润性癌症。此外，即使有这些内镜筛查程序，超过80％的EAC被诊断而没有任何先前的BE或胃食管反流紊乱的诊断，超过80％的BE患者未被诊断(并且因此未推荐进行后续的和正在进行的筛查程序)，并且许多正在进行常规筛查的患者从未发展成EAC。这表明，目前的筛查方法在鉴定处于高风险患者方面和区别发展成EAC的患者和不发展成EAC的患者方面并不特别有效。因此，存在对于用于EAC诊断的改进方法的未满足的临床需求。

发明概述