[发明专利]影响肿瘤微环境的β-葡聚糖方法与组合物

说明书

本发明涉及可溶性β‑葡聚糖与影响肿瘤微环境的免疫抑制减轻剂的组合。可溶性β‑葡聚糖促进免疫刺激性环境，这使得抗血管生成剂、包括非肿瘤靶向性抗体在内的检查点抑制剂的有效性提高。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年11月6日提交的序列号为62/076,094、2015年2月13日提交的序列号为62/115,895、2015年4月20日提交的序列号为62/149,892、2015年9月29日提交的序列号为62/234,276和2015年10月8日提交的序列号为62/239,005的美国临时专利申请的优先权，所有这些申请都通过引用而并入本文。

背景技术

本发明涉及可溶性β-葡聚糖与包括减轻免疫抑制的抗癌剂在内的影响肿瘤微环境的抗癌剂的组合。β-葡聚糖为真菌PAMP，并且被血清中的模式识别分子C3以及在包括嗜中性粒细胞和单核细胞在内的先天性免疫细胞上的模式识别受体——补体受体3(CR3)识别。来源于酵母的多糖β-葡聚糖——β-葡聚糖(β(1,6)-[聚-(1,3)-D-吡喃葡萄糖基]-聚-β(1,3)-D-吡喃葡萄糖)正在作为与抗肿瘤单克隆抗体联合用于治疗若干种癌症的免疫治疗剂进行研发。β-葡聚糖使得先天性免疫效应细胞能够通过补体CR3依赖性机制杀死补体包被的肿瘤细胞。许多动物肿瘤模型已经证实，与单独的任一药剂相比，可溶性β-葡聚糖与补体激活性、肿瘤靶向性抗体的联合施用导致显著降低的肿瘤生长和改善的总体存活率。

然而，癌症不仅仅是大量的恶性细胞，其还是募集并利用许多其他非转化细胞的复杂“器官”。恶性细胞与非转化细胞之间的相互作用产生肿瘤微环境(TME)。TME中的非恶性细胞在癌发生的各个阶段具有动态且多为肿瘤促进性的功能。细胞因子、趋化因子、生长因子和炎症因子以及基质重塑酶的复杂且动态的网络驱动受影响组织内的细胞间通讯。因此，为了有效对抗癌症，必须开发出抑制TME的肿瘤促进性质的疗法。

发明内容

在一个方面，本公开内容描述了可溶性β-葡聚糖与影响肿瘤微环境的抗癌剂组合的用途和组合物。在一个实施方案中，该抗癌剂可以是检查点抑制剂。在另一个实施方案中，该抗癌剂可以是抗血管生成剂。该联合疗法还可以包括肿瘤靶向性抗体。

以上概述并非旨在描述每一个公开的实施方案或本文描述的技术的每一个实现方式。下面的描述更具体地举例说明了说明性的实施方案。在整个申请中的若干部分，通过实例列表提供了指导，这些实例可以以各种组合的方式来使用。在每种情况下，所记载的列表仅用作代表性的组，而不应被解释为排他性列表。

附图说明

图1A-1D.体外培养的人M1和M2巨噬细胞的形态和功能表征。

图2A-2D.可溶性β-葡聚糖处理的M2巨噬细胞的形态、表型和功能表征。

图3A-3D.在β-葡聚糖处理的来自强结合者和弱结合者的M1和M2巨噬细胞中，CD4T细胞增殖以及对IFN-γ和IL-4产生的调节的评估。

图4.在免疫抑制条件下，β-葡聚糖处理的M2和M2a巨噬细胞中的T细胞增殖和IFN-γ调节的评估。

图5A-5E.在Treg的存在下β-葡聚糖对CD4/CD8T细胞增殖和活化的影响的评估。

图6A-6B.体外培养的人未成熟单核细胞来源的树突细胞(imMoDC)和成熟单核细胞来源的树突细胞(mMoDC)的表征。

图7A-7D.β-葡聚糖对MoDC成熟的影响的评估。

图8A-8C.M2-β-葡聚糖由于细胞-细胞接触而导致的CD4 T细胞增殖增加的结果。

图9.M2-β-葡聚糖由于可溶性因子而导致的CD4 T细胞增殖增加的结果。

图10.强结合者与弱结合者中β-葡聚糖处理的M2巨噬细胞的分析。