[发明专利]载脂蛋白C3(APOC3)iRNA组合物及其使用方法

权利要求书

1.一种能够抑制细胞中载脂蛋白C3（APOC3）表达的双链RNAi试剂，其中所述双链RNAi试剂包含形成一个双链区的一条有义链和一条反义链，

其中所述有义链包含核苷酸序列5’ GfscsUfuAfaAfaGfGfGfaCfaGfuAfuUfcUfL96 3’(SEQ ID NO: 16)；所述反义链包含核苷酸序列5’ asGfsaAfuAfcUfgUfcccUfuUfuAfaGfcsAfsa 3’ (SEQ ID NO: 17)；

其中：a、c、g和u为2’-O-甲基(2’-OMe)修饰的A、C、G或U；Af、Cf、Gf和Uf为2’-氟代修饰的A、C、G或U；s为硫代磷酸酯键联；L96为N-[三(GalNAc-烷基)-酰胺基癸酰基)]-4-羟基脯氨醇。

2.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，进一步包含在该反义链的5’核苷酸处的5’-磷酸酯或5’-磷酸酯模拟物。

3.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，进一步包含在该反义链的5’核苷酸处的5’-磷酸酯模拟物。

4.如权利要求3所述的双链RNAi试剂，其中该5’-磷酸酯模拟物是5’-乙烯基磷酸酯（5’-VP）。

5.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，其中该RNAi试剂被共轭到如以下示意图中所示的L96上

其中X是O或S。

6.一种药物组合物，包含如权利要求1-5中任一项所述的双链RNAi试剂。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中双链RNAi试剂存在于一种无缓冲的溶液中。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述无缓冲的溶液是盐水或水。

9.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述双链RNAi试剂存在于一种缓冲溶液中。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述缓冲溶液包含乙酸盐、柠檬酸盐、醇溶谷蛋白、碳酸盐或磷酸盐或其任何组合。

11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水（PBS）。

12.一种体外抑制细胞中载脂蛋白C3（APOC3）表达的方法，该方法包括：

(a)使该细胞与如权利要求1-5中任一项所述的双链RNAi试剂、或如权利要求6-11中任一项所述的药物组合物接触；以及

(b)使在步骤(a)中产生的该细胞维持足以获得APOC3基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制该细胞中该APOC3基因的表达。

13.如权利要求1-5中任一项所述的双链RNAi试剂或如权利要求6-11中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗患有载脂蛋白C3（APOC3）相关疾病的受试者的药物中的用途。

14.如权利要求13所述的用途，其中该APOC3相关疾病是高甘油三酯血症。

15.如权利要求13所述的用途，其中该APOC3相关疾病选自下组，该组由以下各项组成：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、多囊卵巢综合征、肾脏疾病、肥胖症、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化和胰腺炎。