[发明专利]肉毒杆菌毒素预填充式容器

说明书

本发明涉及预填充式塑料容器，诸如包含水性肉毒杆菌毒素制剂的塑料注射器。所述预填充式塑料容器中的所述水性肉毒杆菌毒素制剂是长期稳定的。此外，本发明涉及包括所述预填充式塑料容器的套装，并且涉及所述预填充式塑料容器在治疗和美容目的中的用途。

技术领域

本发明涉及预填充式塑料容器，诸如包含水性肉毒杆菌毒素制剂的预填充式塑料注射器。该预填充式塑料容器中的水性肉毒杆菌毒素制剂是长期稳定的。此外，本发明涉及包括预填充式塑料容器的套装，并且涉及预填充式塑料容器在治疗和美容目的中的用途。

背景技术

肉毒杆菌毒素(BoNT)是已知的最强效的毒素之一，并且其通过阻断乙酰胆碱在外周胆碱能神经元处的释放而发挥作用。BoNT被合成为150kDa的前体神经毒性多肽并由选择性蛋白水解裂解进行活化，以产生活性双链BoNT形式，其包含100kDa的重链(HC；包括转运结构域和受体结合结构域)和50kDa的轻链(LC；包括催化结构域)，这两条链通过二硫键和非共价相互作用连接。肉毒杆菌毒素有八种同源血清型(A、B、C₁、C₂、D、E、F和G)，这些血清型由细菌肉毒杆菌(Clostridium botulinum)以复合物的形式产生，该复合物包含神经毒性多肽和其他(非毒性)梭菌蛋白(即不同的红细胞凝集素和非毒性、非红细胞凝集素蛋白)。

慎重施用极小剂量的毒素可在一定程度上限制其作用，以减少过度活动的肌肉和外分泌腺。因此，目前肉毒杆菌毒素用于治疗各种衰弱性神经肌肉疾病(例如，颈部肌张力障碍、眼睑痉挛和强直)、过度活跃的外分泌腺(例如，多汗和多涎)和其他疾病，同时也用于美容目的(例如，面部皱纹的治疗)。

肉毒杆菌毒素是天然不稳定的，特别是已知在碱性pH下高度不稳定，并且热不稳定。另外，已知将分离的毒素复合物从毫克量稀释到用于注射溶液中的低得多的毒素浓度(在纳克每毫升的范围内)存在明显困难，因为这种大倍数稀释会造成特异毒性的快速丧失。这导致在生产、复原和/或储存含蛋白质的药物组合物期间，其生物活性会发生丧失。在蛋白质中观察到的这些问题可归因于化学不稳定性导致键形成或裂解(例如水解、氧化、消旋、β消除和二硫键交换)，并且/或者归因于没有共价键断裂改性的蛋白质二级或较高级结构的物理不稳定性(例如变性、吸附至表面和非共价自发凝集)。

但药物产品的稳定性对于确保在足够长的时间内安全有效地使用来讲极为重要。因为水性肉毒杆菌毒素制剂特别容易降解，所以肉毒杆菌毒素的商业制剂通常为真空干燥材料或冻干材料。例子包括例如(onabotulinumtoxinA；艾尔建公司(Allergan，Inc.))和(abobotulinumtoxinA；易普森有限公司(Ipsen，Ltd.))，这两种制剂均含有A型肉毒杆菌毒素复合物。另一个例子是(incobotulinumtoxin；麦氏制药股份有限公司(Merz Pharma GmbHCo.KGaA))，这种制剂含有A血清型纯神经毒性组分(即150kDa的神经毒性多肽)，并且不含肉毒杆菌毒素复合物的任何其他蛋白(即不同的红细胞凝集素和非毒性、非红细胞凝集素蛋白)。

虽然冻干材料具有增大的稳定性，但是通常在使用前必须用药学上可接受的液体(例如生理盐水)复原。因此，人们认为冻干药物产品不如其他剂型方便。此外，复原过程具有处理不当从而导致剂量不准确或无菌性问题的风险。另外，冻干过程比较耗时，并且导致附加的成本。

肉毒杆菌毒素的复原溶液的另一个缺点是通常不能完全使用这些溶液，因为并非每名患者和每种适应症所需要的剂量都相同。遗憾的是，由于复原的毒素溶液不稳定，因此只能在相对较短的时间内储存和再次使用该溶液。例如，在使用和之前，先用普通生理盐水稀释，分别建议之后在6小时和4小时内使用这两种溶液。同样，的包装说明书指出，复原的溶液储存超过24小时之后，不得再使用。

克服大多数以上缺点的药物剂型是预填充式注射器形式，近年来，这种形式作为药物递送装置越来越受欢迎。但是，如果使用蛋白作为活性成分，蛋白有限的稳定性使得使用预填充式注射器形式对于制剂科学家来说是特别困难的任务。具体地讲，这种形式适用于稀释度极大的水性肉毒杆菌毒素溶液。