[发明专利]用CD154抗体治疗自身免疫性疾病

权利要求书

1.特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其用于在哺乳动物受试者中治疗自身免疫性、炎症性、神经退行性或神经肌肉疾病的方法，所述方法包括：

a)向需要这种治疗的受试者施用初始加载剂量为约20-60mg/kg的特异性结合CD154的抗体或抗体片段；和

b)在初始加载剂量后约2周以约每隔一周一次的频率向需要这种治疗的受试者施用另外的一个或多个约为初始加载剂量一半的剂量的特异性结合CD154的抗体或抗体片段。

2.根据权利要求1所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其用于在哺乳动物受试者中治疗自身免疫性、炎症性、神经退行性或神经肌肉疾病的方法，其中初始加载剂量为约30mg/kg，而另外的剂量为约15mg/kg。

3.根据权利要求1或2所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其用于在哺乳动物受试者中治疗自身免疫性、炎症性、神经退行性或神经肌肉疾病的方法，其中特异性结合CD154的抗体或抗体片段被施用于需要的患者至少12周。

4.根据权利要求1、2或3所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其为中和抗体或抗体片段。

5.根据权利要求1-4任一项所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其具有通过表面等离子体共振测定的K_D≤4.55pM的单价结合CD40的解离常数。

6.根据权利要求1-5任一项所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其含有具有分别包含SEQ ID NO：1、2和3的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区(LCVR)和具有分别包含SEQ ID NO：4、5和6的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区(HCVR)。

7.根据权利要求1-6任一项所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其表现出单价结合CD40，并且优选仅具有一个特异性结合CD154的结合位点。

8.根据权利要求6或7所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其含有SEQ ID NO：7所示的VL链序列和SEQ ID NO：8所示的VH链序列。

9.根据权利要求8所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其具有SEQ ID NO：9所示的轻链序列和SEQ ID NO：10所示的重链序列。

10.根据权利要求9所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其是具有SEQ ID NO：9所示轻链序列和SEQ ID NO：10所示重链序列的单价Fab'。

11.根据权利要求10所述的特异性结合CD154的抗体片段，其具有

a)与经修饰的铰链区中的单个硫醇基团共价连接的马来酰亚胺基团；赖氨酸残基与马来酰亚胺基团共价连接；和

b)分子量约20KDa的甲氧基聚(乙二醇)聚合物连接到赖氨酸残基上的每个胺基上。

12.根据前述任一项权利要求所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其用于在哺乳动物受试者中治疗自身免疫性、炎症性、神经退行性或神经肌肉疾病的方法，其中所述疾病是系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、多发性硬化、I型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎和肾病综合征或血管炎。

13.根据前述任一项权利要求所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)的方法，其中所治疗受试者实现从选自SLEDAI、BILAG和医师整体评估(Global Physician assessment)的一种或多种指数的基线的改善。

14.根据前述任一项权利要求所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)的方法，其中所治疗的受试者实现SLEDAI应答指数4(SLEDAI Responder Index 4，SRI-4)。

15.根据前述任一项权利要求所述的特异性结合CD154的抗体或抗体片段，其用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)的方法，其中所治疗的受试者实现从SRI-50指数的基线的50％的改善。