[发明专利]选择性IL‑6‑跨信号转导抑制剂的给予

说明书

相关申请的引证

本申请要求2014年12月1日提交的美国临时申请号62/086,054的权益，其内容在此通过引证以其整体并入。

背景技术

IL-6是由造血细胞和非造血细胞产生的多效细胞因子，例如响应于感染和组织损伤。IL-6通过两种主要信号转导途径(signalling pathway，信号转导通路，信号途径，信令途径)发挥其多重生物活性，一种是通过主要存在于肝细胞和某些白细胞上的膜结合IL-6R的所谓经典配体-受体途径，以及一种是通过源自膜结合IL-6R的蛋白水解切割或来自选择性剪接的循环sIL-6R的跨信号转导途径(trans-signalling pathway，反式信号途径)。

在经典途径中，IL-6直接与有限范围细胞类型的表面上的膜结合的IL-6R结合。IL-6/IL-6R复合物与信号转导性gp130受体蛋白质的预先形成的二聚体缔合，引起gp130同二聚体的空间变化，并从而引发细胞内信号转导级联(signalling cascade)。经典信号转导负责急性炎症防御机制和关键的生理学IL-6功能，如肠上皮细胞的生长和再生信号。

IL-6R和gp130的细胞外结构域可通过翻译选择性剪接的mRNA而产生，无膜-锚定结构域，从而产生sIL-6R和sgp130变体。另外，IL-6R的细胞外结构域可以通过A去整合蛋白和金属蛋白酶(ADAM)家族(在人类中，ADAM17)的膜结合蛋白酶而脱落，以产生sIL-6R。在跨信号转导过程中，sIL-6R结合至IL-6，形成激动复合物，其结合存在于不表达膜结合IL-6R的许多细胞类型上的跨膜gp130二聚体；然后在通常不响应IL-6的细胞中诱导通过信号转导物和转录激活因子(STAT)的IL-6信号转导。IL-6/sIL-6R复合物的活性通常由循环中存在的sgp130的水平控制，其与膜结合的gp130有效竞争。跨信号转导主要参与慢性炎症，并且已被证明可预防促炎粘膜T细胞群体进入细胞凋亡。

希望具有模拟天然跨信号转导抑制剂sgp130但具有更高结合亲和力并因此具有更强的抑制活性的分子。此外，期望具有能以最小毒性和免疫原性潜力向人施用的分子。

发明内容

现在已经发现，选择性IL-6-跨信号转导抑制剂可以在大剂量范围内施用于人类而没有任何显著的有害作用。此外，令人惊讶地发现，该抑制剂的末期半衰期允许每周一次、每两周(即每隔一周)、每月或甚至更少的频率的剂量。

在某些实施方式中，本发明包括用于治疗炎性疾病或IL-6介导的病症的抑制剂(例如，如本文所公开的多肽二聚体)，其中多肽以0.5mg至5g的剂量给予。本发明还包括通过给予抑制剂(例如，本文所公开的多肽二聚体)以治疗炎性疾病的方法，其中抑制剂的剂量为0.5mg至5g。本发明进一步包括此种抑制剂在制造用于以指定的剂量治疗炎性疾病的药物中的用途。优选地，治疗人类。

在其它实施方式中，本发明包括本文公开的多肽二聚体，其用于治疗IL-6介导的病症而不会显著降低中性粒细胞(中性白细胞)计数、血小板计数和/或C反应蛋白的水平，或者不会使健康受试者或患有IL-6介导的病症的患者中的中性粒细胞计数、血小板计数和/或C反应蛋白的水平降低到低于正常范围。本发明还包括通过给予本文公开的多肽二聚体而治疗IL-6介导的病症的方法，其中所述方法不会显著地降低中性粒细胞计数、血小板计数和/或C反应蛋白的水平。本发明进一步包括此种多肽二聚体在制造用于治疗IL-6介导的病症而不会显著降低中性粒细胞计数、血小板计数和/或C反应蛋白的水平的药物中的用途。优选地，治疗人类。

附图说明

图1示出了IL-6的跨信号转导途径。从选择性剪接的mRNA或蛋白水解切割产生的sIL-6R能够结合IL-6以形成IL-6/sIL-6复合物，该复合物结合存在于绝大多数体细胞类型上的gp130并诱导细胞内信号转导级联。

图2显示，包含两个SEQ ID NO:1的单体的多肽二聚体不干涉结合至膜结合的IL-6R的IL-6(经典信号转导)，但选择性地结合IL-6/sIL-6R复合物并且防止跨信号转导。

图3示出了以0.75mg、7.5mg、75mg、150mg、300mg、600mg和750mg静脉注射输注肽1后的分布图(左图)以及以60mg(2x2mL)皮下注射肽1后的分布图(右图)。

图4示出了以75mg、300mg和750mg，在健康受试者中静脉给予后的分布图(左图)和在临床缓解的CD患者中静脉给予后的分布图(右图)。