[发明专利]用于治疗多发性硬化的组合物和方法

说明书

优先权

本申请要求2014年12月1日提交的印度临时专利申请号6041/CHE/2014的权益，所述文献的全部公开内容依赖于全部目的并将其通过引用并入本申请。

技术领域

本公开总体上涉及用于治疗多发性硬化的化合物和组合物。更具体地，本发明涉及用药学上可接受的剂量的化合物、其立体异构体、对映异构体、晶体、酯、盐、水合物、前药或混合物治疗受试者。

背景技术

多发性硬化(MS)是中枢神经系统的炎症性疾病、自身免疫性疾病、脱髓鞘病。它通常在年轻时、最经常在成年早期发作。其最频繁的症状包括麻木、视力受损、丧失平衡、虚弱、膀胱功能障碍和心理变化。疲劳是MS中的早期症状，经常为最早的。该疾病可以起伏长达30年，但是在全部病例的可能半数中，它稳定地进展至重度残疾和早亡。

MS是青年中神经失能的最常见的原因。脱髓鞘的损伤是该病的组织病理学特征。通过MRI(磁共振成像)的脑检查可以精确地检测到这些“白质斑块”。MRI与损伤的典型的组织病理学充分相关，并且如与常规的功能评价相比，渐进地成为用于在原位检测MS的特征损害的更灵敏工具。多发性硬化是一种复杂疾病，可能涵盖多于一种病因学实体，并且很可能受多因素病因学影响。全世界范围内的MS估计为一百万个病例；在美国，这个数字是250,000-350,000例。尽管通常认为不威胁生命，但这种疾病每年在美国杀死约3,000人。

神经退行性疾病的病因学尚不清楚；然而，能量代谢缺陷、兴奋性中毒缺陷的证据和氧化性损伤的证据正日益有说服力。可能这些机制之间存在复杂的相互作用。线粒体是自由基的主要的细胞内来源，并且增大的线粒体钙浓度增强自由基生成。线粒体DNA特别易受氧化应激影响，并且存在伴随正常衰老的呼吸酶活性的年龄依赖性损伤和退化的证据。这可能有助于神经退行性疾病的延迟发作和年龄依赖性。存在在肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默病中对于大分子的增多的氧化性损伤的证据。

炎症是旨在消除或抵消有害刺激并恢复组织完整性的自身防御反应。在神经退行性疾病中，在白细胞浸润不存在的情况下，炎症随着小胶质细胞驱动的局部响应而出现。如同外周炎症，神经炎症可能变成一个有害过程，并且目前广泛接受的是，它可能有助于包括慢性神经退行性疾病如多发性硬化的许多中枢神经系统障碍的发病机制。

管理急性病理学经常依赖于解决疾病的基础病理学和症状。目前本领域需要新组合物以治疗或延迟多发性硬化的发作及其相关并发症进展。

发明内容

本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物和使用它们以治疗、预防和/或减轻如多发性硬化等病状的影响的方法。

本发明在此提供包括式I或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供包含一种或多种的式I的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多发性硬化及其相关的并发症。

在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物和组合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹、R³各自独立地表示不存在，-CH₃CO-，乙酰基，D，H，CD₃CO-，

R²、R⁴各自独立地表示

本发明在此还提供包括式II或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供包含一种或多种式II的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多发性硬化及其相关的并发症。

因此，在某些实施方案中，本发明涉及式II的化合物和组合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹、R³各自独立地表示H，D，不存在，

R²、R⁴各自独立地表示D，CH₃CO，CD₃CO，