[发明专利]茚基化合物、药物组合物及其医药用途

权利要求书

1.化合物或其盐，其中所述化合物选自：

(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(006),

(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(007),

(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(019),

R-(Z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1H-茚-3-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(R-030)，和

S-(Z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1H-茚-3-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(S-030)。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自：

(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(006),

(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(007),和

(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(019)。

3.权利要求1的化合物，其为：

S-(Z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1H-茚-3-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(S-030)，或其盐。

4.选自以下的化合物的前药：

(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(006),

(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(007),和

(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(019)

其中所述4-羟基基团被可裂解的醇前药部分或被选自以下的基团替换：膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基，其中所述前药在体内裂解形成4-羟基基团，条件是在化合物007的前药中，所述可裂解的醇部分不是甲氧基。

5.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物或其盐或权利要求4的前药，以及药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5的药物组合物，其还包含至少一种不是权利要求1-3中任一项的化合物或其盐或不是权利要求4的前药的治疗剂。

7.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐或权利要求4的前药或权利要求5的药物组合物在制备用于治疗患有选自以下类型癌症的患者的药物中的用途：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌、脑癌、淋巴瘤和白血病。

8.根据权利要求7的用途，其中所述癌症选自胰腺癌、结直肠癌和肺癌。

9.权利要求2的至少一种化合物或其盐或权利要求4的前药在制备用于治疗患者的药物中的用途，其中所述患者通过采用对所述患者的组织、血液或肿瘤的异常、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程的测定来预先选择，并且其中，所述患者的组织、血液或肿瘤含有异常的、突变型或高度活化的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程。