[发明专利]稳定冷冻病毒制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.119(e)要求2014年12月18日提交的美国专利申请No.62/093,663的权益，该申请通过引用并入本文。

背景

活病毒(诸如单纯疱疹病毒)通常在高于-80℃的储存温度下在延长的时间段内不稳定。缺乏热稳定性为此类病毒，特别是为液体制剂中的治疗性病毒带来挑战。此类治疗性病毒组合物必须冷冻储存和运输，并且在解冻后立即使用以维持其在治疗上有效的感染性。

缺乏热稳定性带来增加制造、储存以及运输成本的操作挑战。在制造操作期间，例如冷冻/解冻循环可能导致次优工艺产率和在供应链中缺乏必要的灵活性。储存和运输也是具挑战性的，导致繁杂的处理和复杂的供应链。

缺乏热稳定性还带来商业挑战。需要-80℃储存以确保稳定保质期的活病毒组合物为医疗保健提供者带来复杂的储存和处理方案。如果不恰当储存或如果未使用全部产品，那么此类限制增加产品退回的风险。这有可能增加客户的成本。

本发明提供一种活病毒制剂，所述活病毒制剂可用于在多个冷冻/解冻循环期间以及在寒冷条件和环境温度下长期储存期间稳定和保持感染性。所述制剂通过提供灵活性而不损失稳定性和/或感染性减少了在病毒的制造、运输、储存以及使用期间的限制。

溶瘤免疫治疗领域不断发展已使溶瘤病毒组合物的治疗用途增加。对在一个或多个冷冻/解冻循环期间和/或在刚刚高于冰点至环境温度范围内的温度下以液体状态长期储存期间维持感染性并且提供改善的病毒稳定性的活病毒组合物的任何改进将在操作上是有利的，以及大大增加医疗保健提供者和患者的方便性和灵活性。本发明通过提供此类组合物来满足此需要。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供一种活病毒组合物，所述活病毒组合物包含单纯疱疹病毒、蛋白质、至少一种糖、氯化钠以及pH 7.4的磷酸钠，其中所述组合物为冷冻的。

在一个实施方案中，可将组合物在2℃至至少25℃下解冻并且储存。在一个相关实施方案中，在2℃至至少25℃下解冻之后，将活病毒组合物再次冷冻并且在至少-30℃的温度下储存。

在另一个实施方案中，可将组合物在2℃至8℃下解冻并且储存。在一个相关实施方案中，在2℃至8℃下解冻之后，将活病毒组合物再次冷冻并且在至少-30℃的温度下储存。

在另一个实施方案中，蛋白质为部分水解的明胶或人类血清白蛋白。

在另一个实施方案中，部分水解的明胶的浓度为0.01％至1％(w/v)。

在另一个实施方案中，人类血清白蛋白的浓度为0.25％至1％。

在另一个实施方案中，至少一种糖为山梨糖醇、肌醇或蔗糖。在一个相关实施方案中，山梨糖醇的浓度为2％(w/v)。在一个相关实施方案中，肌醇的浓度为4％(w/v)。在一个相关实施方案中，蔗糖的浓度为9％(w/v)至15％(w/v)。

在另一个实施方案中，氯化钠的浓度为145mM。

在另一个实施方案中，氯化钠的浓度为约145mM。

在另一个实施方案中，磷酸钠的浓度为100mM。

在另一个实施方案中，磷酸钠的浓度为约100mM。

在另一个实施方案中，磷酸钠的浓度为102mM。

在另一个实施方案中，磷酸钠的浓度为约102mM。

在另一个实施方案中，部分水解的明胶为猪明胶。

在另一个实施方案中，病毒为单纯疱疹病毒1。

在另一个实施方案中，单纯疱疹病毒为临床分离物。

在另一个实施方案中，单纯疱疹病毒为来自复发性唇疱疹的临床分离物。

在另一个实施方案中，单纯疱疹病毒1株选自由JS1株、17+株、F株以及KOS株组成的组。