[发明专利]H1N1流感的计算优化的广泛反应性抗原的协同共同给药

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年12月19日提交的美国临时专利申请号62/094,772的权益，并依赖于其提交日期，所述专利申请的整体公开内容通过引用结合到本文中。

序列表

本申请包含序列表，其以ASCII格式电子提交并通过引用以其整体由此结合。所述ASCII副本，创建于2015年12月16日，名称为0171.0005-PCT_SL.txt，和大小为20,224字节。

背景

流感由病毒引起，所述病毒主要攻击上呼吸道——鼻、喉和支气管，和极少地还攻击肺。感染通常持续约一周。特征为突然发作高热、肌痛、头痛和严重不适，非生产性咳嗽，咽喉痛和鼻炎。大多数人在1-2周内恢复，不需要任何医学治疗。然而，在非常年幼、中年以上和患有医学病况(例如肺病、糖尿病、癌症、肾脏或心脏问题)的人中，流感产生严重风险。在这些人中，感染可导致潜在疾病的严重并发症，肺炎和死亡。认为每年在全世界，年度流感流行导致300万至500万例严重疾病，和250,000至500,000例死亡。

流感病毒是正粘病毒科的成员。存在三种亚型的流感病毒，称为流感A、流感B和流感C。流感病毒体包含分段的负义RNA基因组，其编码以下蛋白：血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、基质(Ml)、质子离子通道蛋白(M2)、核蛋白(NP)、聚合酶碱性蛋白1 (PBl)、聚合酶碱性蛋白2 (PB2)、聚合酶酸性蛋白(PA)和非结构蛋白2 (NS2)。HA、NA、Ml和M2是膜相关蛋白，而NP、PBl、PB2、PA和NS2是核衣壳相关蛋白。Ml蛋白是流感颗粒中最丰富的蛋白。HA和NA蛋白是被膜糖蛋白，负责病毒附着和病毒颗粒侵入细胞。特别是，HA使流感病毒结合至在其膜的表面结构上包含唾液酸的细胞。

HA和NA蛋白是用于病毒中和和保护性免疫的主要免疫显性表位的来源，这使得它们成为预防性流感疫苗的重要组分。流感病毒的遗传组成允许频繁的较小遗传变化，称为抗原漂移。因此，流感的主要抗原(特别是HA)的氨基酸序列在各类型、亚型和毒株中是高度可变的。为此原因，目前的季节性流感疫苗需要每1-3年进行修正，以解决HA和NA蛋白中的突变(抗原漂移)。目前疫苗途径的另一限制是在疫苗中使用的流感毒株是关于即将到来的流感季的流行流感毒株，根据当局的最佳猜测，由WHO/CDC选择的。时常地，猜测不准确和疫苗毒株不匹配季节性流感毒株，限制了季节性疫苗的有效性。季节性疫苗也未经设计以提供针对可由抗原转变所致的大流行毒株的保护。此外，如名字所提示的，季节性疫苗必须每年给予。

流感的大流行爆发由病原性和可传播的病毒的出现引起，对该病毒，人群是免疫幼稚的。因为病毒是新的，因此人群对其具有很少至没有免疫力。在全世界，病毒在人与人之间快速传播。在上个世纪，流感A病毒已经历三次重要的遗传变化，主要在其H-组分中，导致全球大流行和在疾病和死亡两个方面的大代价。最恶劣的大流行是“西班牙流感”，其影响了大部分的世界人口，和被认为在1918-1919年已经杀死了至少4千万人。更近一些，两次其它的流感A大流行在1957年(“亚洲流感”)和1968年(“香港流感”)发生，在全球导致显著的发病率和死亡率。与当前的流感流行形成对比，这些大流行也在健康的年轻人中涉及严重的结果，虽然未达到例如“西班牙流感”的显著规模(其中死亡率在健康的年轻人中最高)。最近，从猪至人直接传播的新流感亚型A (H1N1)的有限爆发在2009年在墨西哥发生，并且在越来越多的国家被检出。目前，与猪-来源的H1N1流感病毒有关的死亡率显示类似于季节性流感毒株的死亡率。然而，增加猪-来源的H1N1流感的监测和检测可使死亡率更高。由于抗原漂移，和甚至更明显的改变(称为抗原转变)，大流行流感抗原(例如，大流行毒株的HA氨基酸序列)是高度不可预测的。因此，在传统上疫苗直到大流行后期才可获得。

对于可通过针对多个流感毒株，包括季节性和大流行毒株二者提供较广泛的保护，更好地解决当前的抗原漂移、抗原转变和病毒错配的问题的流感疫苗，存在未满足的需求。对于提供较长的持续免疫的流感疫苗，特别是不必须每年给予的疫苗，也存在未满足的需求。

概述