[发明专利]用于诱导白色脂肪组织褐变的化合物和方法

说明书

本发明提供了一种用于在体外和体内诱导白色脂肪组织褐变的式I的化合物，其制备方法，以及包含其的组合物。此外，本发明还涉及所述化合物的用途和治疗诸如肥胖症和糖尿病的代谢紊乱的方法。

技术领域

本发明涉及一种用于在体外和体内诱导白色脂肪组织褐变的化合物，其制备方法，以及包含其的组合物。此外，本发明涉及所述化合物的用途和用于治疗诸如肥胖症和糖尿病的代谢紊乱的方法。

背景技术

传统上脂肪组织可以分为白色脂肪组织(WAT)和褐色脂肪组织(BAT)。虽然WAT将营养物质储存为脂质，但BAT可以在称为产热的过程中消耗脂质以提供热量。BAT产热取决于位于BAT的内部线粒体膜中的解偶联蛋白-1(UCP1)的活化。当活化后，UCP1解耦线粒体中的氧化磷酸化作用，以消耗电化学梯度作为热量。

除了在定义的解剖BAT库中聚集的“经典”和“发育程序化”褐色脂肪细胞之外，包含由WAT库中UCP1表达和多腔褐色脂肪细胞引起的外观的“褐变”过程，通常响应于特定的刺激，如长时间的冷暴露和用β3肾上腺素刺激的慢性治疗。经典WAT库中的这些可诱导的褐色脂肪细胞被称为“brite”(褐白色)或“beige(米黄色)”脂肪细胞。最近，brite/beige细胞在体温调节和能量稳态中的重要作用被强调。在成年人中，褐色脂肪细胞的主要形式是可以在适当刺激下从WAT诱导的brite/beige细胞。鉴于褐色脂肪细胞有前景的代谢益处，近年来一直在进行深入的研究，以寻找可通过诱导UCP1表达或/和线粒体氧化代谢来增强WAT褐变的生理、药理和膳食制剂。迄今为止，已经报道了多种“褐变”药剂，包括交感神经激活剂(例如β3肾上腺素激动剂BRL26830A和CL-316243)，前列腺素，PPARα和PPARγ激动剂，维甲酸，AMP活化蛋白激酶的激活剂，甲状腺激素，骨形态发生蛋白7(BMP7)，鸢尾素和成纤维细胞生长因子(FGF)21。虽然大多数这些药剂对经典BAT的活化和WAT褐变的诱导都发挥双重作用，但是它们中的一些(如前列腺素，鸢尾素和FGF21)对WAT的褐变具有特异性。虽然发现一些药物诱发褐变，但它们可能表现出强烈的副作用。因此，寻找更安全、更有效的“褐变”食品补充剂和/或药物用于健康发展以及治疗肥胖症和与代谢紊乱相关的肥胖症是重要的。

发明内容

本发明主要提供一种化合物及其药物组合物，其中所述化合物用于诱导体外和体内白色脂肪组织的褐变，其制备方法以及包含其的组合物。此外，本发明涉及所述化合物的用途，以及治疗诸如肥胖症和糖尿病的代谢紊乱的方法。

一方面，本发明提供一种用于在体外和体内诱导白色脂肪组织褐变的化合物，其具有式I的结构：

或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物，其中：

环A和环B中的每一个独立地不存在；或独立地选自由苯基，3-7元饱和或部分不饱和碳环，8-10元双环饱和或部分不饱和碳环，具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳环，具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-10元双环杂芳环组成的组；