[发明专利]作用机制

说明书

本发明属于TNF信号传导领域。已经鉴定出能够调节TNF三聚体通过受体的信号传导的化合物。因此提供了鉴定这种化合物的方法。这些化合物本身在治疗中具有效用。

发明领域

本发明涉及鉴定调节TNF超家族成员三聚体通过TNF受体的信号传导的化合物的方法。特别地，本发明涉及鉴定新的小分子调节剂。本发明还涉及通过这样的方法鉴定的化合物以及化合物与三聚体的复合物。化合物和复合物可以用于治疗。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNF)超家族是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的蛋白质家族。TNF超家族的成员共有共同的核心基序，其由两个反平行的β折叠片(具有反平行的β链)组成，形成“果冻卷(jellyroll)”β结构。TNF超家族成员共有的另一个共同特征是形成同源或异源三聚体复合物。TNF超家族成员的这些三聚体形式结合并激活特定的TNF超家族受体。

TNFα是TNF超家族的原型成员。TNFα生产的失调牵涉到许多具有重大医学重要性的病理状况。例如，TNFα牵涉到类风湿性关节炎、炎性肠病(包括克罗恩氏病)、牛皮癣、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、疼痛、癫痫、骨质疏松症、哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)和多发性硬化症(MS)。TNF超家族的其他成员也牵涉到病理状况，包括自身免疫性疾病。

TNF超家族成员的常规拮抗剂是大分子的并且通过抑制TNF超家族成员与其受体的结合起作用。常规拮抗剂的实例包括抗-TNFα抗体，特别是单克隆抗体，例如英夫利昔单抗阿达木单抗和赛妥珠单抗或可溶性TNFα受体融合蛋白，例如依那西普

发明概述

当受体以与TNF单体相当或过量的浓度存在(即摩尔(浓度)比为至少1：1(受体：单体)；至少3：1(受体：三聚体))时，TNF三聚体通常会结合三个受体。本发明人已经鉴定了调节TNF信号传导的小分子实体(SME)。这些SME化合物通过结合三聚体形式的TNF、诱导和/或稳定三聚体中的构象变化而发挥作用。结合有化合物的三聚体对必需的受体具有改变的亲和力，尤其是对第二和第三受体的亲和力降低，这减少了每个三聚体-化合物复合物结合的受体的数量。相应地，通过受体的下游信号传导减少。因此这些化合物可用于治疗由TNF介导的病症。本发明人还开发了鉴定能够以这种方式调节TNF信号传导的化合物的方法。

本发明因此提供了鉴定能够结合TNF超家族成员三聚体蛋白质并调节三聚体蛋白质的通过必需的TNF超家族受体的信号传导的化合物的方法，所述方法包括确定每个三聚体-化合物复合物结合的受体的平均数量，从而鉴定化合物是否能够调节通过受体的信号传导。

本发明还提供了：

-能够与TNF超家族成员三聚体蛋白质结合并且调节TNF超家族成员的通过必需的受体的信号传导的化合物，其中所述化合物导致与对照相比相等的每个三聚体-化合物复合物结合的受体的平均数量，或导致与对照相比每个三聚体-化合物复合物结合的受体的平均数量变化；

-式(5)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；

-包含TNF超家族成员三聚体蛋白质和如上定义的化合物的复合物；

-如上定义的化合物或复合物，其用于治疗人体或动物体的方法；和

-包含如上定义的化合物或复合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

附图简述

图1显示在不存在化合物的情况下TNFα/TNF-R1信号传导中牵涉的相互作用。TNFα三聚体以93pM的K_D结合前两个受体，并以约1μM的K_D结合第三受体。这些三聚体和受体复合物(与三个受体结合)然后通过受体的二聚化形成筏(raft)结构，其导致下游信号传导。

图2显示了仅两个受体二聚体与化合物稳定的TNFα三聚体相互作用的晶体结构。