[发明专利]用于治疗的新的TNFα结构

权利要求书

1.包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列或在SEQ ID NO：36的长度上与SEQ ID NO:36具有90、95、96、97、98或99％氨基酸序列同一性的相应序列的蛋白质亚基的不对称TNFα三聚体在制备用于治疗人体或动物体的药物中的用途，其中所述TNFα三聚体采用的构象为，当通过X射线晶体学测定时，对于所有亚基而言，SEQ ID NO：36的残基12-18、47-50、54-64、76-82、91-97、117-125、129-137和150-156或者相应序列的相应残基的Cα原子在参考结构化合物34.pdb的相同原子的RMSD之内，所述TNF-α三聚体能够结合TNFR1，但其中来自所述结合的TNFR1的信号传导被减弱或拮抗，其中所述药物用于治疗和/或预防一种或多种以下疾病：类风湿性关节炎，克罗恩氏病，牛皮癣，系统性红斑狼疮，阿尔茨海默氏病，帕金森病和癫痫。

2.权利要求1的用途，其中RMSD在之内。

3.权利要求1的用途，其中RMSD在之内。

4.权利要求1的用途，其中RMSD在之内。

5.权利要求1的用途，其中RMSD在之内。

6.权利要求1的用途，其中RMSD在之内。

7.权利要求1的用途，其中RMSD在之内。

8.权利要求1的用途，其中RMSD在之内。

9.权利要求1的用途，其中所述蛋白质亚基包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列或由其组成，任选地其中所述药物用于治疗人体。

10.权利要求1的用途，其中所述构象能够通过TNFα三聚体与化合物(1)-(64)中的任何一种形成复合物来获得，其中化合物(1)-(64)具有下述结构：

11.复合物在制备用于治疗人体或动物体的药物中的用途，所述复合物包含蛋白质亚基的TNFα三聚体和能够结合所述TNFα三聚体的化合物，其中所述蛋白质亚基包含SEQ IDNO：36的氨基酸序列或在SEQ ID NO：36的长度上与SEQ ID NO:36具有90、95、96、97、98或99％氨基酸序列同一性的相应序列，其中所述化合物-三聚体复合物结合TNFR1并减弱所述三聚体通过TNFR1诱导的信号传导，其中当通过X射线晶体学测定时，所述化合物包含结合在TNFα三聚体内的药效团，使得所述药效团在SEQ ID NO：36的所有以下残基或者所述相应序列的相应残基的之内：亚基A的Leu57；亚基B的Tyr119；亚基B的Gly121；亚基B的Gly122；亚基C的Tyr59；亚基C的Leu120；和亚基C的Tyr151；并且其中所述药效团由2个稠合的中心在“R3”和“R2”的5-或6-元环、中心在R2的一个环与H键受体“A1”，并且其还通过连接非氢原子被取代为另外的中心在“R4”的5-或6-元环，其中所述药物用于治疗和/或预防一种或多种以下疾病：类风湿性关节炎，克罗恩氏病，牛皮癣，系统性红斑狼疮，阿尔茨海默氏病，帕金森病和癫痫。

12.权利要求11的用途，其中R2环是5元或6元。

13.权利要求11的用途，其中R3环是5元或6元的。

14.权利要求11的用途，其中R4环是5元或6元的。

15.权利要求11的用途，其中R2环是芳族的。

16.权利要求11的用途，其中R3环是芳族的。