[发明专利]肺腺癌生物标记物及其应用

说明书

提供了一种肺腺癌相关生物标记物及其应用。还提供一种体外检测受试者存在肺腺癌的方法，包括：检测受试者的第一部位中的一种或者多种生物标记物上的突变水平，获得第一突变水平，所述生物标记物包括以下至少一种基因：TP53，EGFR，LRP1B，KRAS，PTPRD，STK11，SMAD2，PIK3CA，BRAF，FLT1，RHPN2，GLI3和MRC2；将第一突变水平与第一参考水平比较，当第一突变水平与第一参考水平具有显著差异时，判定受试者患有肺腺癌，第一参考水平为生物标记物在正常个体的第一部位中的突变水平。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，具体的，本发明涉及肺腺癌生物标记物及其应用，更具体的，本发明涉及体外检测受试者存在肺腺癌的方法、装置及试剂盒，体外检测患者肺腺癌是否发生转移的方法、装置和试剂盒。

背景技术

随着人类基因组计划的完成，新一代测序技术的发展，为肿瘤发生、发展、侵袭转移的分子机理研究提供了新方法，从癌症基因组中探究基因突变与癌症发生的关联性，对疾病预测、干预、诊断治疗，已成为临床肿瘤医学领域的重要研究策略。肺癌，是众多癌种中发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，近年来其发病率在全球范围内仍呈持续上升的趋势，这一趋势在中国尤其明显。肺癌，主要包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中，非小细胞癌占85％，而肺腺癌是最常见的一种病理型非小细胞肺癌，每年全球约超过50万人死于该种癌症。

目前外科治疗手术虽然已经有较大进步，基于基因变异的肺腺癌的分子亚型、靶向治疗、检测诊断对临床的辅助作用仍然有限，主要是因为：(1)缺乏有效的早期诊断手段，多数肺癌患者确诊时已出现癌转移；(2)多数病人缺乏有效的已知靶向基因；(3)肿瘤的异质性、复杂性；(4)恶性转移的机制不明。

现有研究以肺腺癌基因组为研究点，已鉴定出很多潜在的癌症驱动基因，包括针对被激活的致癌基因的靶向治疗，如EGFR、ERBB2、BRAF等，以及针对异位或融合基因如ALK、ROS1、RET基因的靶向治疗。然而，这些研究大多是以欧洲或北美地区患者组织进行研究筛查得到，而且收集的样本主要来源于患病早期。已筛查的这些基因标记物因种族差异，对东亚人群的肺腺癌特异性低。而且晚期肺腺癌并携带转移时，缺乏系统研究，大大增加了诊断与治疗的难度。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有问题至少之一或者至少提供一种商业选择。

发明人基于发现东亚人群肺腺癌的高发病率和种族人群间存在的潜在遗传异质性，对东亚人群中进行综合的基因组学分析，包括对晚期肺腺癌的基因特征，特别是携带转移肺腺癌进行深入研究。发明人利用二代测序技术，深入研究遗传突变，筛选出包括针对肺腺癌早期检测的生物标记物，发明人的发现扩大了肺腺癌中潜在的癌症驱动基因频谱，积极推进肺腺癌的辅助治疗和辅助诊断检测，具体地，能够为肺腺癌的发病研究、预后效果评估、转移发生发展提供相关的生物标记物，用于肺腺癌发生发展的有效检测，而且能够用于改善在转移发展的学科认知和为未来肺腺癌转移诊断和治疗提供辅助指导。

发明人通过分析335个肺腺癌原发肿瘤样本数据、35个淋巴结转移癌样本数据以及正常肺组织样本数据，综合突变频率、基因长度、基因生物学功能等，进行突变基因的整合分析，发明人发现13个在肺腺癌样本中具有统计学意义的显著突变基因——TP53，EGFR，LRP1B，KRAS，PTPRD，STK11，SMAD2，PIK3CA，BRAF，FLT1，RHPN2，GLI3和MRC2，在本文中也将这些基因称为致病相关基因。

发明人发现，这些基因在肺腺癌群体特别是东亚人群中具有相当比例的突变率，提示这些突变基因与肺腺癌致病的关联性，具有潜在的用于检测诊断或者辅助检测诊断肺腺癌发病的作用。将这些基因作为肺腺癌生物标记物，将所称生物标记物用于预测肺腺癌致病可能性的检测，可以用于辅助确定肺腺癌，作为辅助肺腺癌早期诊断方法。