[发明专利]曲格列汀的合成方法

说明书

本发明公开了一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体。其中曲格列汀的合成方法包括以下步骤：S1、以2‑羟甲基‑4‑氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈；S2、将所述2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈；S3、将2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经氨化反应得到曲格列汀碱。该方法避免了高毒的氰化铜的使用，不但提高了合成过程的安全性，友好了环境，而且所形成的氯代中间体更加稳定，且无刺激性。

技术领域

本发明涉及一种曲格列汀的合成方法方法，具体涉及一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体。

背景技术

曲格列汀是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖尿病依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。

曲格列汀为DPP-4抑制剂，它的提交是基于在日本2型ROMANⅡ型糖尿病患者中开展的数个Ⅲ期临床试验的疗效和安全性数据。曲格列订的疗效在所述试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。曲格列定每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。

世界卫生组织2011年的报告指出全世界有月3.5亿人患有糖尿病，据报道，中国就有超过1亿的糖尿病患者，作为一种DPP-4的抑制剂，曲格列汀已经受到相关研究人员的重点关注。

在美国专利US2012197018A1和US20090275750中均提及了一种曲格列汀 (2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4- 氟苯甲腈琥珀酸盐)的合成工艺，其主要工艺路线是以5-氟-2-溴甲苯为原料，经氰化，溴代，缩合，氨化，成盐合成曲格列汀。以US2012197018A1中所涉及的曲格列汀的合成工艺为例，其合成工艺路线如下：

上述曲格列汀的合成工艺的具体合成工艺如下：

(1)上述化合物B(4-氟-2-甲基苯甲腈)的合成

将2-溴-5-氟甲苯(化合物A)(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在 DMF(100mL)中加热回流24h。反应液用水稀释，正己烷提取，有机层MgSO₄干燥，蒸除溶剂得产物B(收率60％)。¹H-NMR(400MH_Z，CDCl₃)：δ7.60(dd，J＝5.6， 8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。

(2)上述化合物C(2-溴甲基-4-氟苯甲腈)的合成

将4-氟-2-甲基苯甲腈(化合物B)(2g，14.8mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.64g，15mmol)，偶氮二异丁腈(AIBN)(100mg)溶于CCl₄中，氮气保护下，加热回流2h。冷至室温，过滤除去固体，浓缩得粗产物油状物，未经纯化直接用于下步反应。¹H-NMR(400MH_Z，CDCl₃)：δ7.68(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(dd， J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.12(m，1H),4.6(s，2H)。

(3)上述化合物E(2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)的合成