[发明专利]一种依匹哌唑新的制备方法

说明书

本发明提供了一种依匹哌唑的新制备方法，属于药物与化学合成技术领域。它解决了现有的依匹哌唑的制备方法中的杂质高，收率低，污染严重的问题。该方法以4‑羟基苯并噻吩为起始原料经4步反应制得了中间体Ⅴ，以7‑羟基‑2‑喹诺酮经2步反应制得了中间体Ⅶ，中间体Ⅴ和中间体Ⅶ经缩合制得了符合临床药用的依匹哌唑。本发明原料易得、价格低廉、操作简单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。

技术领域

本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及一种操作简单、绿色环保、收率高，适合于工业化大生产的有机合成方法，具体地说涉及一种依匹哌唑新的制备方法。

背景技术

依匹哌唑(brexpiprazole)是大冢制药和灵北制药公司共同研发的首个多巴胺、部分5-HT_1A受体激动剂以及5-HT_2A受体拮抗剂化合物，被认为是继该公司研发的畅销药物——阿立哌唑之后的又一重磅品种，於2015年7月10日在美国上市。商品名为Rexulti，用于治疗成人精神分裂症，以及与抗抑郁药联合用于治疗成人重度抑郁。

依匹哌唑在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D2受体的部分激动剂活性下降，且对特定5-HT受体(如5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT₇)的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受性，可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。依匹哌唑是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物，具有良好的开发前景。

依匹哌唑的中文化学名称为7-[4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，其化学结构式如下：

有关依匹哌唑的制备方法，据公开的文献报道，主要可以分为以下几种方法：

方法一、WO2006112464A及它的同族专利CN101155804A提供了以下合称路线：

该方法以1-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷发生取代反应，制得的中间体与7-羟基-2-喹诺酮缩合而得依匹哌唑，该技术路线起始原料难以得到，且每步都需柱层析，不适合工业化生产。

方法二、WO2013015456A及它的同族专利CN103717587A提供了以下合称路线：

该方法以7-羟基-2-喹诺酮为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷发生取代反应制得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-喹诺酮；以4-溴苯并噻吩为原料，和哌嗪反应制得1-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪，然后用制得的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-喹诺酮和1-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪缩合而得依匹哌唑，该法和方法一类似，仅制备的中间体顺序不同，同样，该技术路线仍然起始原料难以得到，且每步都需柱层析，不适合工业化生产。

方法三、CN105175401A公开了以下合称路线：

该方法对路线一及路线二进行了改进，以BOC酸酐对哌嗪进行了单保护，克服了副产物杂质多难以除去的问题，但仍然反应选择性不高，收率低。

方法四、CN104829602A公开了以下合称路线：

该方法使用了难以得到的起始物料，且增加了不必要的还原，成本高。

虽然现有技术报道了许多依匹哌唑的合成方案，但都存在着如上所述的一定的技术缺陷，而不利于工业化生产及符合临床药用的产品纯度。

发明内容

在综合前人工作的基础和实验的基础上，本发明提供了合成依匹哌唑的一种新方法。