[发明专利]一种异丙基胺代氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种异丙基胺代氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和在抗真菌领域的应用。

背景技术

近年来，深部真菌感染的发病率逐年上升，严重威胁人类健康。三唑类药物是临床应用最为广泛的一类新型抗真菌药物，其代表药物氟康唑、酮康唑和伏立康唑已成为治疗深部真菌感染的一线用药。但也由此类抗真菌药物在临床上的长期大量使用，使得真菌的耐药性问题日益突出，临床上迫切需要广谱、高效、低毒的新型抗真菌药物。因此，设计合成新型抗真菌药物成为研究中的热点，尤其是以氟康唑为先导化合物的衍生物的合成。

中国专利2014102173842公开了一种含硫氮唑类抗真菌化合物，该类化合物也同样具有三氮唑结构。本领域技术人员知晓，三唑类化合物3位C原子右侧连接基团对整个分子的理化性质、分子的药代动力学性质均有较大影响，不同结构的连接基团可能具有不同甚至相反的药理活性。而关于本发明的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-异丙基胺基(取代苄基二硫代甲酯基)]-2-醇类化合物及其抗真菌活性，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种异丙基胺代氮唑类抗真菌化合物。

本发明的再一的目的是，提供如上所述异丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的制备方法。

本发明的另一的目的是，提供如上所述异丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种异丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，所述异丙基胺代氮唑类抗真菌化合物结构通式为：

其中R选自：

i.卤素，所述卤素选自F、Cl或Br，可位于芳环的邻、间或对位；其中取代基F和Br为单取代，取代基Cl可为单取代或多取代；

ii.烷基，所述烷基为1-4个碳原子的烷基，取代基可位于芳环的邻、间或对位，为单取代；

iii.硝基，所述硝基位于芳环的邻、间或对位，为单取代；或

iv.氰基，所述氰基位于芳环的邻、间或对位，为单取代。

优选地，所述取代基R选自：

卤素，所述卤素选自F、Cl或Br，可位于芳环的邻、间或对位；其中取代基F和Br为单取代，取代基Cl可为单取代或多取代。

优选地，所述取代基R选自：

烷基，所述烷基为1-4个碳原子的烷基，取代基可位于芳环的邻、间或对位，为单取代。

优选地，所述取代基R选自：

硝基，所述硝基位于芳环的邻、间或对位，为单取代。

优选地，所述取代基R选自：

氰基，所述氰基位于芳环的邻、间或对位，为单取代。

更优地，所述取代基R选自如下：

。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上所述异丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的制备方法，包括如下步骤：

a)化合物1与氯乙酰氯反应生成化合物2；

b)化合物2与三氮唑反应生成化合物3；

c)化合物3与碘化三甲基氧硫反应生成化合物4；

d)化合物4与异丙胺反应生成化合物5；

e)取代溴苄和CS₂冰浴反应，再加入化合物5反应，得目标化合物6；

所述化合物1-6结构及反应路线如下：

优选地，所述制备方法的具体步骤如下：

a)化合物1与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生付克反应生成化合物2；

b)化合物2与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH₂Cl₂中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生化合物3；

c)化合物3与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成化合物4；

d)化合物4与异丙胺在乙醇中加热反应生成化合物5；

e)取代溴苄和CS₂冰浴反应10分钟，再加入化合物5室温反应，得目标化合物6。

更优地，所述步骤e)的制备方法如下：