[发明专利]一种丙基胺代氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种丙基胺代氮唑类抗真菌化合物及其 制备方法和应用。

背景技术

真菌感染是临床的常见病和多发病。近年来，随着抗生素的滥用、免疫抑制剂的大 量应用，器官移植和创伤性诊疗措施的广泛开展，侵袭性真菌感染菌种更加多样，全球范围 内的真菌特别是深部真菌感染呈逐年上升的趋势，深部真菌感染现已成为肿瘤和艾滋病等 重大疾病死亡的主要原因。抗真菌的药物研究不论对药物研究工作者还是临床应用都是一 个迫切的任务。以氟康唑为代表的三氮唑类药物是临床应用最为广泛的抗真菌药物，其它 的还有酮康唑、伏立康唑和伊曲康唑等。由于氟康唑的耐药性，酮康唑、伊曲康唑的较大毒 性，限制了氮唑类抗真菌药物在临床的应用，临床上急需高效低毒的抗真菌药物，因此设计 合成新型三唑类化合物成为抗真菌药物研究的热点。

中国专利2014102173842公开了一种含硫氮唑类抗真菌化合物，该类化合物也同 样具有三氮唑结构。本领域技术人员知晓，三唑类化合物3位C原子右侧连接基团对整个分 子的理化性质、分子的药代动力学性质均有较大影响，不同结构的连接基团可能具有不同 甚至相反的药理活性。而关于本发明的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N- 丙基胺基(取代苄基二硫代甲酯基)]-2-醇类化合物及其抗真菌活性，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种丙基胺代氮唑类抗真菌化合 物。

本发明的再一的目的是，提供如上所述丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的制备方 法。

本发明的另一的目的是，提供如上所述丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，所述丙基胺代氮唑类抗真菌化合物结构通式 为：

其中R选自：

i.卤素，所述卤素选自F、Cl或Br，位于芳环的邻、间或对位，为单取代；

ii.烷基，所述烷基为1-4个碳原子的烷基，位于芳环的邻位、间位或对位，为单取 代；

iii.硝基，所述硝基位于芳环的邻位或间位，为单取代；或

iv.氰基，所述氰基位于芳环的间位，为单取代。

优选地，所述取代基R选自：

卤素，所述卤素选自F、Cl或Br，位于芳环的邻、间或对位，为单取代。

优选地，所述取代基R选自：

烷基，所述烷基为1-4个碳原子的烷基，位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代。

优选地，所述取代基R选自：

硝基，所述硝基位于芳环的邻位或间位，为单取代。

优选地，所述取代基R选自：

氰基，所述氰基位于芳环的间位，为单取代。

更优地，所述取代基R选自如下：

。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上所述丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的制备方法，包括如下步骤：

a)化合物1与氯乙酰氯反应生成化合物2；

b)化合物2与三氮唑反应生成化合物3；

c)化合物3与碘化三甲基氧硫反应生成化合物4；

d)化合物4与正丙胺反应生成化合物5；

e)取代溴苄和CS₂冰浴反应，再加入化合物5反应，得目标化合物6；

所述化合物1-6结构及反应路线如下：

优选地，所述制备方法的具体步骤如下：

a)化合物1与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生付克反应生成化合物2；

b)化合物2与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH₂Cl₂中0-5℃反应5小 时，接着在室温反应12小时，生化合物3；

c)化合物3与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应 生成化合物4；

d)化合物4与异丙胺在乙醇中加热反应生成化合物5；