[发明专利]含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了通式(I)所示的含4‑氧代喹唑啉‑2‑基的查耳酮类似物，其中，各取代基的定义详见说明书。此外，还公开了上述化合物的制备方法。该通式(I)所示的化合物对人乳腺癌(MFC‑7)、人结肠癌(HCT‑116)细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮类似化合物，及其制备方法和它们在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

喹唑啉是一种重要的含氮杂环母体。在喹唑啉-4(3H)-酮的C5或C6位进行修饰，所得的衍生物表现出良好的抗肿瘤活性，例如雷替曲塞(Raltitrexed,RTX)[Cunningham,D.；Zalcberg,J,；Maroun,J,；James,R.；Clarke,S.；Maughan,T.S.；Vincent,M.；Schulz,J.；Baron,M.G.；Facchini,T.Efficacy,tolerability and management raltitrexedmonotheraphy in patients advanced colorectal cancer-areview of phase II/IIItrials.Eur.J.Cancer.2002,38,478–486]和AG337[Webber,S.E.；Bleckman,T.M.；Attard,J.；Deal,J.G.；Kathardekar,V.；Welsh,K.M.；Webber,S；Janson,C.A.；Matthews,D.A.；Smith,W.W.；Freer,S.T.；Jordan,S.R.；Bacquet,R.J.；Howland,E.F.；Booth,C.L.；Ward,R.W.；Hermann,S.M.；White,J.；Morse,C.A.；Hilliard,J.A.；Bartlett,J.A.Design ofthymidylate synthase inhibitors using protein crystal structures thesynthesis and biological evaluation of a novel class of 5-substitutedquinazolinones.J.Med.Chem.1993,36(6),733–746]，它们通过抑制胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase,TS)而发挥抗肿瘤作用。

研究表明，在喹唑啉-4(3H)-酮的C2位连接不同的基团，所得衍生物可通过不同的机制发挥抗肿瘤活性[Rhee,H.K.；Yoo,J.H.；Lee,E.；Kwon,Y.J.；Seo,H.R.；Lee,Y.S.；Choo,H.Y.P.Synthesisand cytotoxicity of 2-phenylquinazolin-4(3H)-onederivatives.Eur.J.Med.Chem.2011,36,3900–3908]。例如，Hour等合成的化合物对微管蛋白的聚合具有明显的抑制作用，IC₅₀值为1.1μM；其对人卵巢癌1A9和人结肠癌HCT-8细胞系也都显示出较好的抗增殖活性，ED₅₀值分别为0.09和0.06g/mL[Hour,M.J.；Huang,L.J.；Kuo,S.C.；Xia,Y.；Bastow,K.；Nakanishi,Y.6-Alkylamino-and 2,3-dihydro-3'-methoxy-2-phenyl-4-quinazolinones and related compounds:their synthesis,cytotoxicity,and inhibition of tubulin polymerization.J.Med.Chem.2000,43,4479–4487]。