[发明专利]一种BRDT蛋白抑制剂在雄性抗生育中的应用

说明书

本发明公开了一种BRDT蛋白抑制剂在雄性抗生育中的应用，具体地本发明公开了一种BRDT蛋白小分子抑制剂在雄性抗生育中的应用，同时本发明还公开了一种以BRDT为靶标，利用计算机辅助虚拟筛选的理性化筛选抗生育药物的方法。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，更具体地，本发明涉及一种BRDT蛋白抑制剂在雄性抗生育中的应用。

背景技术

在避孕节育技术发展如此成熟的今天，抗男性生育的避孕方式一直是生殖领域的薄弱环节。目前研发的男性节育药包括激素类和非激素类，激素类男性节育药以下丘脑-垂体-睾丸轴的负反馈调节为基础，主要机制为：外源性睾酮反馈性抑制黄体生成激素和卵泡刺激素分泌；降低睾丸内睾酮的分泌水平，抑制精子发生。非激素类男性节育候选物较多，作用机制包括干扰支持细胞功能；抑制顶体酶、阻滞离子通道及影响精子活力表达等。但是迄今为止尚无成熟产品问世，有效节育方法仅有体外排精、避孕套和输精管绝育术。

睾丸特异性含溴结构域蛋白(BRDT)是一种组织特异性的与染色质相关联的蛋白质，它参与了睾丸中精子生成的染色质重组过程，在粗线期精母细胞、双线期精母细胞和精子细胞中表达，在减数分裂之后，BRDT通过成对的乙酰基-赖氨酸识别模块或溴结构域使高度乙酰化的组蛋白重组。它能够调节精母细胞中的基因表达，并能促进减数分裂之后圆形精子细胞染色质核仁的形成和维持核仁的结构状态。此外，BRDT在精子细胞伸长过程中其重要作用，BRDT的BD1是精子细胞完成减数分裂所必需的因子。BRDT作为一种组织特异性蛋白，作为抗生育药物的作用靶点具有潜在的应用价值。

JQ1是于2012年美国贝勒医学院的研究者发现的一种小分子化合物，可以与人BRDT结合并以时间和剂量依赖性干扰精子的生成，它作用于减数分裂期及减数分裂后期的精子细胞，导致精子生成和运动能力受阻。尽管JQ1的抗生育作用具有良好的可逆性，但是它可能出现生物利用度低的缺点，因此仍需要开发以BRDT为靶标的新的化合物，但是我国目前尚无关于BRDT抑制剂的研究，积极开发BRDT抑制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种BRDT蛋白抑制剂在男性抗生育中的应用，为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种BRDT蛋白抑制剂在制备雄性抗生育药物组合物中的用途。

进一步，所述蛋白抑制剂与BRDT的溴结构域相结合。

进一步，所述蛋白抑制剂为BRDT蛋白的小分子抑制剂。

进一步，所述小分子抑制剂为T225。

本发明提供了一种抗生育药物组合物，所述药物组合物包括T225或其药学上可接受的盐或其异构体或其水合物或溶剂化物，只要具有T225的活性即可。所述药学上可接受的盐包括但不限于碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钙盐；氢卤酸盐如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐；有机碱盐如甲胺盐、乙胺盐、单乙醇铵盐、二乙醇铵盐、三乙醇铵盐、环己基胺盐；氨基酸盐如谷氨酸盐、天冬氨酸盐、赖氨酸盐。