[发明专利]一种合成4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯硼酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

动脉硬化是导致很多疾病和死亡的主要原因，以发达国家最为严重。增加高密度脂蛋白可以有效减少突发性脑血管疾病，目前最有效的药物之一是安塞曲匹(Anacetrapib),作为胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂应用于临床。

作为安塞曲匹的重要结构单元，4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的合成主要有三种：

方法一、从2,4-二氟溴苯出发，与甲醇钾发生S_NAr反应选择性地生成2-甲氧基-4-氟溴苯(第一步)，随后与乙酰基发生付克反应生成2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮(第二步)，接着再与甲基格氏试剂反应(第三步)，然后在四甲基二硅烷醚和三氟乙酸条件下脱水还原得到2-甲氧基-4-氟-5-异丙基溴苯(第四步)，接着再与丁基锂发生溴锂交换后或与金属镁形成格氏试剂后，再与硼酸酯反应后得到产物(第五步)；参考: J. Org. Chem., 2011, 76, 1436; WO2007/5572 A1; WO2012/85133 A1。

方法二、从方法一中第三步产物采用硫酸脱水成烯烃后，与丁基锂低温溴锂交换/硼酸三异丙基反应(第四步)，接着再与催化氢化还原后得到产品(第五步)；参考: WO2013/91696 A1。

方法三、从间氟苯甲醚出发，与乙酸酐发生付克反应(第一步)，随后与甲基格氏试剂亲核加成(第二步)，酸性条件下脱水催化氢化(第三步)，NBS溴代(第四步)，然后格氏或锂试剂/硼化后成硼酸(第五步)；参考:Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6331; WO2013/91696 A1。

上述方法存在合成路线长，个别试剂市场无大量供应商，或者反应选择性差等缺陷，不利于该产品的规模化生产。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法。从间氟苯甲醚出发，与碘反应发生碘化，接着与异丙基硼酸进行催化偶联，最后在TEMPLi或TEMPMgCl条件下选择性去质子/硼化，水解后得到产物。

一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于包括以下步骤：

第一步：加入间氟苯甲醚、双氧水和乙醇搅拌均匀后，分批加入碘，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应1-5小时，直到检测反应完全，加入饱和NaHSO₃淬灭反应，乙酸乙酯分层，有机层饱和氯化钠洗，蒸馏至干得到2-氟-4-甲氧基碘苯；

第二步：将2-氟-4-甲氧基碘苯、异丙基硼酸、碱水溶液和DME加入反应瓶后，氮气鼓入页面下除氧，最后加入催化剂，升温至80^oC至100^oC反应，反应结束后，分层，水层再次采用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗，蒸干溶剂后，加入甲苯再蒸馏一次得到2-氟-4-甲氧基异丙苯；

第三步：加入无水溶剂和2,2,6,6-四甲基哌啶，控温至-78^oC至-20^oC，滴加正丁基锂或异丙基氯化镁，随后加入2-氟-4-甲氧基异丙苯。去质子完毕后，加入硼酸三甲酯，反应结束后，加入盐酸淬灭，分层，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，蒸干后加入甲醇溶清后，再加入水析出，甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶剂打浆，得到类白色固体产品4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，三步收率42-48%。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，间氟苯甲醚、双氧水与碘当量比为1:0.5-1:0.5-0.6。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，碱选自碳酸钠或碳酸钾。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，催化剂选自四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，2-氟-4-甲氧基碘苯、碱、异丙基硼酸与催化剂当量比为1:1.5-3:1-1.2:0.01-0.05。

进一步地，在上述技术方案中，第三步中，无水溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。

进一步地，在上述技术方案中，第三步中，2,2,6,6-四甲基哌啶、正丁基锂或异丙基氯化镁、2-氟-4-甲氧基异丙苯、硼酸三甲酯当量比为1-1.5:1-1.4:1:1-2。

发明的有益效果