[发明专利]利奈唑胺晶型B及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利奈唑胺晶型B及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗各种细菌造成的皮肤感染中的应用。

背景技术

利奈唑胺(Linezolid)，化学名：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VER)感染，其分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，具有下式(I)的结构：

美国专利NO.5688792、欧洲专利NO.717738、以色列专利NO.110802、加拿大专利NO.2168560、国际专利WO95/07171和中国专利CN 101128442、CN 101220001、CN 101774978、文献J.Med.Chem.39(3)673-679，1996；Tetrahedron Lett.,40(26)4855，1999；中国医药工业杂志，2010(41)1，6,1-62，公开了利奈唑胺及其制备方法。

利奈唑胺有多种晶型，通常认为有五种晶型。文献(J.Med.Chem.39(3)673-679，1996)公开了利奈唑胺晶型I，其熔点为181.5-182.5℃，红外光谱吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm^-1。其制备过程如下：利奈唑胺粗品用硅胶柱(5.5cm*34cm)纯化，然后用3-10％的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脱，得到比较纯的产品，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，收率68.8％。

此工艺使用柱层析纯化，工艺过程复杂，收率低，溶剂使用量大，混合溶剂不易回收且无法直接重复使用。

专利US6444813和US6559305所描述的是利奈唑胺晶型II，红外光谱吸收在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758cm^-1。粉末X-射线2θ值在7.10，9.54，13.88，14.23，16.18，16.79，17.69，19.41，19.69，19.93，21.61，22.39，22.84，23.52，24.16，25.28，26.66，27.01和27.77处有特征峰。

此工艺使用大量有机溶剂加热溶解利奈唑胺粗品，通过敞口蒸发部分溶剂诱导析晶，获得利奈唑胺晶型II。该工艺操作复杂，对设备要求较高，且在实际生产中，这种敞蒸发溶剂的方法能耗大，危险性高，容易造成环境污染，对人员危害性较大。

WO2005/035530所描述的是利奈唑胺晶型III，粉末X-射线2θ值在7.6，9.6，13.6，14.9，18.2，18.9，21.2，22.3，25.6，26.9，27.9和29.9处有特征峰。红外光谱吸收在3338、1741、1662、1544、1517、1471、1452、1425、1400、1381、1334、1273、1255、1228、1213、1197、1176、1116、1082、1051、937、923、904、869、825和756cm^-1。

此工艺使用高沸点溶剂高温溶解利奈唑胺粗品，冷却析晶获得利奈唑胺晶型III。该工艺使用了各种高沸点溶剂，容易导致成品残留溶剂超标，影响药品使用的安全性。

CN 102260222B所描述的是利奈唑胺晶型V，粉末X-射线2θ值在7.36，9.28，13.44，14.62，16.76，17.94，18.43，18.67，19.77，20.68，20.92，22.14，25.40，26.80，27.67，28.34，29.68，33.63和34.10度处有特征峰。

此工艺使用甲苯/二甲苯高温溶解利奈唑胺粗品，冷却析晶获得利奈唑胺晶型V，因为甲苯/二甲苯沸点较高，无法解决成品中残留溶剂超标的问题，且甲苯/二甲苯本身毒性较高，容易对环境造成污染。