[发明专利]蒎烷基吡唑类化合物及其合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明属有机合成和药物合成技术领域，涉及蒎烷基吡唑类化合物及其合成方法与应用。

背景技术

吡唑环是一类非常重要的含氮杂环化合物。自从发现了具有止痛、抗炎、退热作用的安替吡啉(Antipyrine)和可抑制植物生长的2-吡唑-5-酮，吡唑类化合物便引起了药物学家和有机化学家的广泛关注，并在医药、农药等领域发挥重要的作用。

吡唑类农药包括除草剂、杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和植物生长调节剂等。1947年，瑞士汽巴-嘉吉公司研制的氨基甲酸吡唑酯类杀虫剂吡虫威，成为最早的吡唑类杀虫剂，随后相继推出了异索威和敌蝇威。1992年，由法国罗纳-普朗克公司研发的吡唑型类杀虫剂锐劲特被批准在我国的水稻、蔬菜中开展大田杀虫药效试验，试验发现该杀虫剂可有效地消杀多种害虫，且对某些已对杀虫剂产生耐药性的害虫也有优良的防治效果，在农作物及植物保护方面起着重要的作用。

吡唑类化合物在医药领域的研究和开发也一直受到人们的广泛关注，具有良好生物活性的吡唑类化合物更是屡见不鲜。由美国Searle制药厂研发的塞来西布是全球第一个环氧化酶-2-(COX-2)抑制剂，通过特异性地抑制COX-2酶活性来阻止炎性前列腺素类物质的合成和聚积，可达到抗炎、镇痛及退热作用，可有效地治疗风湿性、类风湿性关节炎及骨关节炎。塞来西布在缓解疼痛的同时，可以避免以往的非甾体抗炎药带来的严重的胃肠道副作用。Dvorak等用1,3-二羰基化合物与肼类化合物发生环化缩合反应时，由于肼类物质在进攻两个羰基C＝O时无先后顺序之分，所以可生成不同异构体的混合物，得到1,3,4,5-位取代基不同的吡唑类衍生物的同分异构体。NakhaiA等用简单的α,β-不饱和酮与水合肼回流反应数小时后，合成出吡唑啉类衍生物，不进行分离就再直接氧化得到1-位无取代的吡唑类化合物。JohnRegan等通过β-羰基氰化合物为底物，先与苯肼发生关环反应得到5-氨基吡唑化合物，再与异氰酸酯加成得到5-氨基芳环脲吡唑衍生物。β-蒎烯是脂松节油的主要成分之一，其氧化衍生物诺蒎酮是合成许多生物活性的重要中间体。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供蒎烷基吡唑类化合物以及蒎烷基吡唑酰胺衍生物，使其能够满足杀菌抑菌活性需求。本发明的另一目的在于提供上述化合物的合成方法。本发明还有一目的是提供上述化合物的应用。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

蒎烷基吡唑类化合物为6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氢-5,7-桥亚甲基吲唑，结构式为：

所述的的蒎烷基吡唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

1)诺蒎酮与苯甲醛进行羟醛缩合，得到3-苯亚甲基诺蒎酮；

2)3-苯亚甲基诺蒎酮与水合肼进行缩合环化，得到吡唑啉中间体，吡唑啉中间体经二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化芳构化，得到6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氢-5,7-桥亚甲基吲唑。

所述的6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氢-5,7-桥亚甲基吲唑的合成方法，具体包括以下步骤：

1)将0.1mol诺蒎酮、0.1～0.2mol苯甲醛、0.1～1.0molNaOH和150～300mL蒸馏水依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，在氮气保护下在0～100℃范围内进行反应；

2)反应物用0.5～1.0L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥去水份；过滤去除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到3-苯亚甲基诺蒎酮粗产物；

3)3-苯亚甲基诺蒎酮粗产物在丙酮-乙醇溶剂中进行重结晶，得到精制3-苯亚甲基诺蒎酮；

4)将0.015mol 3-苯亚甲基诺蒎酮、0.075～0.09mol水合肼和80～160mL乙醇依次加入配有搅拌器和回流冷凝器的单口烧瓶中，回流反应12h，用GC跟踪检测，直到3-苯亚甲基诺蒎酮转化率达到95％后停止反应；

5)加入10～20mL乙腈，在80～120℃旋干，除去乙醇和过量的水合肼，得到粘稠状物质；依次加入90mL干燥的1,4-二氧六环、3.75g DDQ，搅拌并加热，回流反应8h；