[发明专利]一种含有喹唑啉酮的联苯脲化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种含有喹唑啉酮的联苯脲化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R₁、R₂为氢、异丙基或卤素基团。该化合物其对VEGFR‑2激酶有很好的抑制活性，能够通过抑制VEGFR‑2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。且该化合物的制备方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种含有喹唑啉酮的联苯脲化合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有喹唑啉酮的联苯脲化合物及其制备方法和应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种含有喹唑啉酮的联苯脲化合物，其化学结构式如下：

其中，R₁、R₂为氢、异丙基或卤素基团。

所述的卤素基团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。

所述的含有喹唑啉酮的联苯脲化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)2-氨基-4-溴苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮；

2)单取代或双取代的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到脲类化合物；其中脲类化合物中的取代基由苯胺中苯环上的取代基引入；

3)在四(三苯基膦)钯反应催化下，脲类化合物与7-溴喹唑啉-4(3H)-酮通过Suzuki偶联反应得到含有喹唑啉酮的联苯脲化合物。

所述步骤1)的具体操作为：将2-氨基-4-溴苯甲酸溶于甲酰胺中，在氮气保护下进行微波反应，反应结束后，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到7-溴喹唑啉-4(3H)-酮。

所述步骤2)的具体操作为：在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双(三氯甲基)碳酸酯溶解并搅拌均匀，再滴加单取代或双取代的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，继续滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，然后滴加4-氨基苯硼酸频哪醇酯和三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，将得到的反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到脲类化合物。

所述步骤3)的具体操作为：将脲类化合物，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮，无水碳酸钾，四(三苯基膦)钯溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，在氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到含有喹唑啉酮的联苯脲化合物。

所述的含有喹唑啉酮的联苯脲化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。

所述的含有喹唑啉酮的联苯脲化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的抗肿瘤药物是以VEGFR-2激酶为靶点的药物。