[发明专利]含硫尿苷抗癌化合物及其中间体和制备方法

说明书

本发明涉及一种对UVA光有较强敏感性的具有抗癌活性的4‑硫‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷化合物及这种化合物的中间体和制备方法。所述方法包括下列反应：碘化反应，卤代反应，保护糖环上的羟基，硫取代氧，以及脱去O保护基团，可得4‑硫‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷。本发明具有反应时间短，产率高，产品纯度高的优点，避免了传统合成方法的耗时耗能，产率低下等缺点。为进一步开发含硫核苷类药物提供了有利条件。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物及其制备方法，特别是一种对UVA光有较强敏感性的具有抗癌活性的4-硫-5-(2-卤代乙烯基)尿苷化合物及这种化合物的中间体和制备方法。

背景技术

目前在癌症治疗方面，化疗、放疗和手术治疗都不是理想的治疗手段，化疗和放疗对正常细胞的杀伤力大，手术治疗的复发率高，所以研究解决这些弊端的治疗方法已成为迫切需求。因此光动力疗法的提出，为研究新型抗癌药物提供了新途径。

光动力学疗法是一种结合光敏剂、光源和氧分子，通过光动力学反应来治疗恶性肿瘤的新型疗法。其过程是，先将光敏剂注入患者病变部位，然后用特定波段激光照射患病区域使光敏剂受到激发。激发态的光敏剂把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。与传统方法相比，光动力疗法借助光纤、内窥镜和其他介入技术，避免了手术造成的创伤和痛苦。同时，由于光敏剂只被病变细胞吸收并保留，无全身毒性，作用光波不能被正常组织吸收，所以治疗只针对病变组织而保证正常组织细胞无损伤。

目前，光敏药物的研究已获得很大的进展，在第一代光敏剂血卟啉衍生物的基础上开发了第二代5-氨基酮戊酸(5-ALA)药物。第三代药物是与各种物质交联的天门冬酰基二氢卟酚(Npe6)和酞青类。这些药物有些尚处在动物研究阶段，有的已进入临床研究阶段。但现有的光动力学疗法中使用的光敏药物在皮肤中排泄慢、滞留时间长，易产生皮肤光毒反应，治疗期间需避光20天以上。同时药物可随静脉遍及全身尤其在肝、肾、脾内较多，影响机体正常的生理代谢。为克服光敏药物的上述缺点，科学家们仍然在寻找新的光敏药物。

在核苷衍生物的生物活性中，其碱基的结构起着决定性的作用。因此，对核苷碱基进行结构改造是发现新先导化合物的有效手段。天然DNA不包含硫，自从Lipsett从大肠杆菌分离出4-硫尿嘧啶核苷酸之后，含硫碱基和硫代核苷吸引人们的关注。与正常DNA相比，含硫碱基DNA具有独特的性质，尤其是含有巯基的嘧啶环系列化合物具有抗癌活性和免疫增强作用，这是因为与传统的嘧啶核苷类化合物相比，硫代嘧啶碱基在亲脂性方面，比传统的嘧啶核苷具有一定提高。

目前硫代核苷中，6-硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤(6-TG)是治疗癌症和炎性病症的重要药物，其中6-硫唑嘌呤是治疗儿童白血病的首选药物。硫代核苷除了具有重要的药用价值外，还具有一定的副作用，研究发现服用该类药物的患者皮肤病变几率大。这是因为6-TG是很强的UVA发色团，这与其他DNA碱基相比有很大区别。DNA碱基在远紫外区(UVB，290nm-340)有紫外吸收，6-TG最大吸收波长为340，属于近紫外区域(320-400)。6-TG进入细胞DNA后会酶变为6-TG核苷并取代0.01-0.03％的原有DNA，使得皮肤中的DNA对UVA光的敏感性增强，于是6-TG与UVA结合后引起细胞协同毒性。其原因可能是6-TG能引发DNA和蛋白质的氧化，然后DNA断裂发生交叉偶联反应，从而引发DNA病变。通过对此类碱基的DNA损伤和修复的生化特性研究，发现6-TG具有延迟细胞中毒的作用。但其副作用强，在杀死癌细胞的同时也能杀死正常细胞，对细胞表现出很强的毒性，所以很有必要寻找新的光敏药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种对UVA光有较强敏感性的具有抗癌活性的含硫尿苷化合物及这种化合物的中间体和制备方法。

为了达到上述发明的目的，本发明提供的含硫尿苷抗癌药物，为4-硫-5-(2-卤代乙烯基)尿苷，4-硫-5-(2-卤代乙烯基)尿苷的化学通式(I)为：