[发明专利]一类STAT3蛋白抑制剂的新化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一类STAT3蛋白抑制剂的新化合物。该化合物为式I化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，并涉及其合成方法。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗与STAT3蛋白相关疾病的STAT3蛋白抑制剂。

背景技术

恶性肿瘤疾病是目前高发疾病之一，是严重危害人们身体健康的危险因素之一。其蛋白激酶(PK)的抑制是目前一类治疗肿瘤的小分子靶点药物。

信号转导及转录活化因子（Signal transducer and activator of transcription，STAT)蛋白家族主要成员有STAT1（α/β)、STAT2、STAT3（α/β/γ)、STAT4、STAT5(a/b)和STAT6等。其中STAT1与心血管疾病紧密相关，STAT3、STAT5在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，STAT2、STAT4、STAT6的作用机制目前尚不完全清楚。已知在人类多种癌症中，包括实体瘤、白血病和淋巴瘤，如头颈癌、脑肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞性肺癌、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤和各种白血病等，STAT3起着至关重要的调控作用。STAT3是一类具有信号转导和转录活化双重功能的蛋白，其生物学特征与其蛋白结构有着密切关系。STAT3蛋白由750〜800个氨基酸组成，通常分子质量在86〜91kDa，p-STAT3α的分子质量是91kDa，p-STAT3β的分子质量是86kDa。STATs家族成员共享一套保守的结构和功能区域，包括氨基端、卷曲螺旋区、连接区、SH2酪氨酸多肽臂和羧酸端的转录激活区。氨基端是STAT3最为保守的区域，含130个氨基酸，有4个α螺旋，为转录因子和调节蛋白提供作用位点，辅助DNA的结合。β片层和连接区与DNA的特异性结合直接相关。β片层具有特异性针对活性γ-干扰素（IFN-γ)回文序列(GAS)元件的结合序列；连接区则有稳定DNA结合域的作用。STAT3蛋白SH2区的3D 结构与STAT家族其他蛋白的3D结构十分类似，含有三股平行排列的β片层，用于STAT3蛋白的二聚化。STAT3蛋白既可以同源聚合成二聚体也可以异源聚合成二聚体，例如，STAT3-STAT3、STAT1-STAT3、STAT5-STAT3二聚体等。酪氨酸（Tyr705)多肽臂位于SH2区域和竣酸端区域之间，可与SH2区域结合形成二聚体。羧酸端区域可调节DNA的转录活化、转录激活区内的丝氨酸（Ser727)的磷酸化和接近羧酸端的酪氨酸（Tyr705)的磷酸化，从而调节STAT3蛋白的激活，调控靶基因转录。STAT3的信号调控可概括为以下4阶段。阶段1:膜受体的活化。STAT3蛋白膜上的受体，包括细胞因子受体、生长因子受体、Toll样受体、肾上腺素受体和烟碱受体，可被内源性或外源性途径磷酸化后活化。内源性途径系指致癌基因活化后所释放的癌症因子和炎症因子刺激生长因子受体和细胞因子受体，使其活化。外源性途径包括：细胞因子受体被外源性致癌物、UV射线或阳光等激活；Toll样受体被炎症介质激活；肾上腺素受体被外部压力或激素激活；烟碱受体因吸烟而激活等。阶段2:STAT3蛋白的活化。各种膜受体激活后，首先激活附近的JAK激酶，活化后的JAK激酶进一步磷酸化膜受体本身，膜受体的磷酸化酪氨酸多肽臂可以与STAT3蛋白的保守SH2结构域结合。其后，激活的JAK激酶第二次作用，磷酸化STAT3的酪氨酸（Tyr705)多肽臂。阶段3:STAT3蛋白的二聚化。被磷酸化的STAT3从膜受体上脱离，其磷酸化酪氨酸多肽臂与另一个活化的STAT3蛋白的SH2区的精氨酸（Arg609)结。与此同时，其SH2区以相同方式被另一个STAT3蛋白伸出的多肽臂结合，从而形成STAT3同源二聚体。STAT3蛋白也可与STAT家族的其他成员，比如STAT1、STAT5等，结合形成异源二聚体。阶段4:启动细胞转录。STAT3蛋白的偶联物形成后，可通过细胞核膜进入细胞核，然后与DNA的启动子区域结合，开启基因的转录，进一步被翻译成蛋白。此过程可以激活一系列致癌基因的表达，使得癌细胞大量增殖，并防止其凋亡。