[发明专利]法舒地尔作为制备选择性Kv7离子通道激活剂药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及法舒地尔在制药中的应用，具体地说是5-异喹啉磺胺类化合物法 舒地尔在制药中的应用，尤其作为制备选择性Kv7离子通道激活剂药物的应用。

背景技术

5-异喹啉磺胺类化合物法舒地尔(fasudil),中文化学名称：六氢—1—(5— 磺酰基异喹啉)—1(H)—1，4—二氮杂卓,英文化学名称： 5-(1,4-Diazepane-1-sulfonyl)isoquinoline。分子式为C₁₄H₁₇N₃O₂S，相对分子 质量为291.36，白色或类白色粉末，本品在水中极易溶，在甲醇中溶解，在乙 醇中略溶，在氯仿中极微溶，在乙醚中几乎不溶，CAS号：103745-39-7。

电压门控Kv7钾通道家族是电压门控钾通道超家族的一个重要分支，对控制 心肌动作电位、神经元兴奋性及平滑肌张力方面发挥着重要作用，其化学小分子 调节剂是目前新药研发的一个重要选择。Kv7钾通道家族由KCNQ基因编码，具 有六次跨膜结构域(S1-S6)，第1-4跨膜结构域(S1-S4)构成通道的电压感受器， S5-S6及二者间的连接部分(S5-P-S6)构成通道的孔区。至今为止，共发现这个 家族的五个成员：Kv7.1-Kv7.5。

法舒地尔为的Rho激酶抑制剂，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血 管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血，同时可 拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。主要用于预防和改善多种原因 引起的血管痉挛,选择性扩张痉挛的血管,改善心、脑缺血能力，改善脑灌注,增 强大脑抗缺氧能力等方面。但是至今未发现也没有检索到被用于治疗与Kv7钾离 子通道相关疾病如高血压方面的含法舒地尔的药物的报道和相关文献。

发明内容

本发明的目的就是提供一种用作制备选择性Kv7.4、Kv7.4/7.5钾离子通道 激活剂的药物。

本发明的目的是这样实现的：

本发明提供了一种5-异喹啉磺胺类化合物法舒地尔的新用途，作为制备选 择性Kv7离子通道激活剂的应用，即用5-异喹啉磺胺类化合物法舒地尔作为 Kv7.4、Kv7.4/7.5离子通道激活剂，Kv7.4/7.5指的是Kv7.4和Kv7.5离子通道 嵌合体。

上述所述的Kv7.4、Kv7.4/7.5离子通道激活指的是：法舒地尔对Kv7.4、 Kv7.4/7.5钾离子通道电流的调节、电压的调节、血管张力的调节中的一种或几 种。

法舒地尔作为制备选择性Kv7离子通道激活剂的应用，所述的法舒地尔可 以采用游离碱或盐的形式存在；法舒地尔采用盐的形式应用时，可选择生理上允 许的无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸)、有机酸(如乙酸、丙酸、 柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸)成盐。

在使用时对Kv7.4/7.5离子通道有选择性激动作用，可作为制备降低血压的 药物。

本发明所述化合物均可从商业渠道获得。

本发明提供的5-异喹啉磺胺类化合物法舒地尔作为制备Kv7.4、Kv7.4/7.5 离子通道激活剂的药物，与药学上允许使用的载体或稀释剂混合，制备成药物制 剂。

本发明所指药学上可以接受的载体或稀释剂，可选自药物制剂中常用的赋形 剂、辅料或溶剂。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树 胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、 糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、单硬脂酸甘油脂或二硬脂酸 甘油脂、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液等 等。

本发明提供的以5-异喹啉磺胺类化合物法舒地尔作为Kv7.4、Kv7.4/7.5离 子通道激活剂的具体制备方法可按照制剂常规进行。如可以本发明所述化合物作 为活性成份，与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等制备成口服液体制剂；也可以乳糖、 葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂，以淀粉等为崩解剂，以硬脂酸、滑石粉等 为润滑剂，明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂；还可与生理盐水、葡 萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。还可制成无菌粉针剂以 及各种缓释剂、混悬剂、乳剂等等。