[发明专利]一种拉科酰胺的合成方法

权利要求书

1.一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，将D-丝氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；然后与重氮甲烷反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，然后经过还原和乙酰化得到拉科酰胺；包括以下步骤：

(1)以二氯甲烷为反应溶剂，控制反应温度-10℃～-15℃，反应容器中先加入D-丝氨酸，然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺后反应1.5～3.5小时，反应完毕后依次经水洗、酸洗、碱洗、水洗、抽滤，得到含有R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述D-丝氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和苄胺的摩尔比为1：1.9～2.1：1.9～2.1：0.95～1.05；

(2)控制反应温度0℃以下，向步骤(1)的二氯甲烷溶液中，滴加重氮甲烷的乙醚溶液，滴毕室温下反应4-6小时，反应完毕后，经水洗得到含有R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述重氮甲烷与D-丝氨酸的摩尔比为1.00～1.05：1；

(3)向步骤(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸，控温在20℃～30℃下反应1.5～3.5小时，反应完毕后加水萃取，水相加无机碱调节pH值至11～13，加入二氯甲烷萃取，有机相抽滤后得到含R-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述乙酰化试剂与D-丝氨酸的摩尔比为0.85～0.90：1；

(4)向步骤(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙酰化试剂，滴毕，控制温度在20-30℃反应1.5～3.5小时，然后经水洗、碱洗、水洗后，抽滤，滤液减压蒸馏得到拉科酰胺粗品；

(5)将拉科酰胺粗品溶于有机溶剂中，降温至0-10℃结晶，抽滤、干燥得到拉科酰胺纯品。

2.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸异丁酯。

3.如权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯为氯甲酸异丁酯。

4.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺为二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三正丁胺、三乙胺或2,6-二甲基吡啶。

5.如权利要求4所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺为三乙胺。

6.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐。

7.如权利要求6所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化试剂为乙酸酐。

8.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤(5)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基环己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯或石油醚-乙酸乙酯。

9.如权利要求8所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤(5)中的有机溶剂为乙酸乙酯。