[发明专利]一种吡唑啉酮缩呋喃酰肼合铜配合物的制备及生物活性

说明书

本发明涉及一种吡唑啉酮缩呋喃酰肼合铜配合物的制备及生物活性。该配合物是六核铜配合物，通过常规的溶液合成法制备得到，通过X射线单晶衍射仪分析本发明所合成的六核铜配合物的化学结构为[Cu₆L₆](H₂L=1‑苯基‑3‑甲基‑4‑丙酰基‑5‑吡唑啉酮缩2‑呋喃酰肼)，具有六元环状结构。通过光谱法证实该六核铜配合物与DNA具有良好的结合作用，其结合方式为插入模式。通过细胞毒活性试验(MTT染色法)说明该六核铜配合物对两种癌症细胞人食管癌细胞Eca‑109和人宫颈癌细胞Hela的生长具有明显的抑制作用(对人食管癌细胞Eca‑109的IC₅₀值为1.93±0.07，人宫颈癌细胞Hela的IC₅₀值为1.27±0.03)，进一步表明此六核铜配合物对两种细胞均具有较好的抗癌活性，可作为潜在的抗癌药物。

技术领域

本发明公开一种吡唑啉酮缩呋喃酰肼合铜配合物的制备及应用。

背景技术

2014年世界卫生组织(WHO)发布报告称，癌症是全球发病和死亡的主要原因，2012年约有1400万新发癌症病例和820万例癌症相关死亡，预计今后二十年新发病例数将增加约70%。目前，化学药物是肿瘤治疗的主要手段之一。1969年，顺铂以其优异抗癌作用，开创了金属配合物作为抗肿瘤药物研究的新领域。随后各种新型抗肿瘤金属配合物相继被合成，如新型铂配合物（卡铂，奥沙利铂等）、有机锡配合物、席夫碱过渡金属配合物等，并逐步投入临床应用。

其中，席夫碱及其配合物在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多方面具有优异的性能。而吡唑啉酮类席夫碱是庞大的席夫碱家族中重要的分支之一。其中4-酰基吡唑啉酮席夫碱金属配合物具有良好的抗菌、抗病毒、抗炎镇痛、抗氧化作用及抗肿瘤等多种生物学活性，并且能够克服传统抗肿瘤药物(如顺铂)引起的耐药性及毒副作用，是具有潜力的新型抗肿瘤药物，是目前配位化学和生物无机化学研究的热点领域。

这些配合物主要通过诱导细胞凋亡而发挥抗癌作用，其功效与其诱导细胞凋亡的能力有着密切联系。当配合物进入细胞中，与细胞中的微量金属元素生成药物-金属-酶的混合配合物从而阻止病毒的复制。与此同时，一些核酸和蛋白质又是很好的配位体，能与从配合物中解离出来的金属离子发生作用，使一些活性的官能团失活，因此具有明显的细胞毒活性。

本发明在4-酰基吡唑啉酮的基础上缩合2-呋喃甲酰肼，合成4-酰基吡唑啉酮席夫碱1-苯基-3-甲基-4-丙酰基-5-吡唑啉酮缩2-呋喃酰肼，以此为配体，合成出一种新型配合物1-苯基-3-甲基-4-丙酰基-5-吡唑啉酮缩2-呋喃酰肼合铜，该配合物具有很好抗肿瘤活性，特别是对人食管癌细胞Eca-109和人宫颈癌细胞Hela的生长具有明显的抑制作用，因此该类配合物将会成为非常具有潜力的一类新药之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型配合物1-苯基-3-甲基-4-丙酰基-5-吡唑啉酮缩2-呋喃酰肼合铜的制备及生物活性。使用常规的溶液合成法，得到六核铜配合物晶体。通过光谱法证实该配合物与DNA具有良好的结合作用，其结合方式为插入模式。通过细胞毒活性试验（MTT染色法）说明对两种癌症细胞人食管癌细胞Eca-109和人宫颈癌细胞Hela的生长具有良好的抑制作用，且优于常用抗癌药物顺铂。所以本发明所合成的六核铜配合物具有良好的生物活性，可作为潜在的抗癌药物。

通过X射线单晶衍射仪分析本发明所合成的六核铜配合物，其化学结构为[Cu₆L₆]。配体H₂L为1-苯基-3-甲基-4-丙酰基-5-吡唑啉酮缩2-呋喃酰肼。本发明所述的铜配合物中六个配体由酮式转变为烯醇式，然后各失去两个氢原子，转变为L₂⁻后与六个铜（II）离子配位，使所述六核铜配合物具有六元环结构。不对称单元中Cu(II)与一个配体的两个氧原子、一个氮原子以及相邻配体吡唑环上的一个氮原子发生配位，形成CuN2O2的配位环境。