[发明专利]一种含有单线态氧保护剂的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明的技术目的在于利用¹O₂保护剂大幅提高单线态氧的寿命用于增效光动力治疗的方法，属于光动力疗法的增效及其临床应用领域。具体来说，本发明是一种利用保护剂的延长单线态氧能力，以及用乳化的方法将保护剂、光敏剂和乳化剂制备成纳米粒或微米粒以增效光动力治疗的方法。

背景技术

光动力治疗是一种具有时空选择性的肿瘤治疗方案，它通过递送光敏剂至肿瘤组织，进一步利用可见/近红外激光对肿瘤部位进行辐照，此时光敏剂吸收光子跃迁至激发态，激发态光敏剂可以将能量传递给处于基态的氧气（三线态氧气），将其激发到激发态（单线态氧）。单线态氧具有很高的氧化性和反应活性，可以迅速地氧化肿瘤组织里的核酸、蛋白质、脂质，导致肿瘤坏死凋亡，但单线态氧的寿命也极短（0.1-20μs）。因此，光动力治疗的疗效与肿瘤组织内的单线态氧寿命密切相关，肿瘤组织内单线态氧寿命越长，光动力治疗的疗效也就越高。

单线态氧在溶液中的寿命与光敏剂种类相关性较小，而主要取决于溶剂的种类。保护剂是可以延长单线态氧寿命的物质，此类材料一般是但不限于是不溶于水、不溶解光敏剂的惰性材料，并且拥有孵育单线态氧并大幅提高其寿命的能力。可以有效地提高单线态氧的寿命从而提高药效。

发明内容

本发明的技术目的在于提供一种包含光敏剂、乳化剂和保护剂组合物及其制备方法，所述保护剂可有效延长单线态氧寿命用于增效光动力治疗，以解决目前光敏剂分子在肿瘤介质中产生的单线态氧寿命太短导致光动力疗效十分有限的问题。

为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：

一种含有单线态氧保护剂的组合物的制备方法，包括以下步骤：

（a）用一种溶剂溶解光敏剂、乳化剂获得混合溶液；

（b）向获得的混合溶液中加入适量保护剂，并在冰浴的情况下用适当的方法乳化保护剂，形成纳米粒者微米粒。

具体地，所述步骤（a）操作中的溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、丙醇或它们的混合中的一种或几种。

具体地，所述步骤（b）中的乳化方法是挤出法、超声法、或者高速分散法等。

本发明技术方案中所述的脂质体纳米粒的平均粒径为20nm-2000nm，优化的粒径为35-800nm，最优的是为50-300nm。

本发明技术方案中所述的脂质体纳米粒中保护剂所占体积比为1%-35%。

本发明技术方案中所述的步骤（a）中的光敏剂其特征在于所述光敏物质为安全无毒的能被光激活产生光化学反应的所有物质，这些光敏剂可为亲水性、亲油性、两亲性的。所述的光敏剂选自卟啉及其衍生物如ICG、Ce6、5-ALA、叶绿素及其衍生物如脱镁叶绿素和二氢卟酚及紫红素18、蒽醌及其衍生物；酞菁及其衍生物如锌酞菁和酞菁铝；内源性光敏剂如5-氨基乙酰丙酸、藻胆蛋白如藻红蛋白和藻蓝蛋白、五氮齿类衍生物如镥III五氮齿、醌类化合物、玫瑰红、富勒烯、聚乙炔类如苯庚三炔、噻吩类化合物如α噻吩；无机光敏剂如氧化钛(TiO2)、氧化锌；或选自中草药类光敏剂的竹红菌素衍生物、补骨脂素、姜黄素、金丝桃素、假金丝桃素、大黄素、核黄素、芦荟大黄素；七甲川菁类如IR780、IR775等。这些光敏剂或近红外染料都适用于本发明。

其中，优选的光敏剂是IR780、IR775、酞菁等.

本发明技术方案中所述的步骤（a）中的乳化剂是脂质类：DSPE-PEG2000，卵磷脂，胆固醇，DSPC，DPPC，DSPE等；蛋白类：人血白蛋白、血红蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白、胰岛素、血管内皮抑制素、肌红蛋白、纤维连接蛋白、胶原蛋白、明胶、人造多肽和蛋白，或者他们的组合等；高分子类：聚乙烯醇PVA，泊洛沙姆、吐温、司盘、苄泽，卖泽、聚氧乙烯、蓖麻油等。

其中优选的载体乳化剂是磷脂、DSPE-PEG2000和白蛋白。

另外，为了使本发明的组合物可以靶向特定的肿瘤组织或病变部位如肝肿瘤、肾肿瘤、骨肿瘤、乳腺癌和子宫肌瘤等，还可在该组合物中加入对所述的肿瘤组织或病灶部位有特异亲和性的物质，如识别肿瘤的抗体、肽、配体、适体(aptamcr)等而形成的靶向物质；为使本发明的高效光敏剂具有生物膜穿透功能，还可加入具有生物膜穿透功能的物质对其进行修饰而得的各种具有生物膜穿透功能的组合物。所述具有生物膜穿透功能的物质衍生自(但不仅限于)流感病毒、VSV、SFV、仙台病毒和HIV病毒，或选自人工合成的穿膜肽。