[发明专利]他克林-二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用

说明书

本发明属于医药与化工领域，涉及他克林‑二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用，结构式如式I和II所示：其中，R1=H或Cl，R2=H或Cl；Y=CH2，NCH3，NH，羰基，乙二酰基，1,3‑丙二酰基，对环己烷基，或OCH2CH2O；m=0~4，n=0~4；式II的x=1~3，A=NH或O；m、n和x均取整数。本发明所涉及的他克林‑二甲胺基黄酮杂合物对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）均有很强的抑制活性，对淀粉样蛋白（Aβ）聚集具有较强的抑制作用，而且这些化合物还具有明显的抗氧化活性，没有显示出明显的细胞毒性。它们有效用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默症。

技术领域

本发明属于医药与化工领域，具体涉及一种他克林-二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)是一种神经退行性疾病，由德国神经病理学家Alois Alzheimer于1907年发现，表现为中枢神经系统退化，神经元胞内出现神经元纤维缠结和胞外出现老年斑的病理特征。临床上患者逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等，通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力。

老年痴呆是一种在老人群体中十分常见的疾病，已经成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。随着世界人口老龄化进程的加快，AD病患者人数也将越来越多。2006年预防痴呆症国际会议上指出全世界有超过2600万AD患者，全球48％的早老性痴呆症患者在亚洲，形式非常严峻。

目前临床上治疗AD的药物主要是基于胆碱能假说而研究开发出来的乙酰胆碱脂酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors,AChEIs)。该类药物的作用机制是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，提高患者脑内乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)水平，从而提高患者的记忆和认知能力，明显改善患者神经精神症状。

他克林(Tacrine)，是第一个用于治疗AD的胆碱脂酶抑制剂，它是一种喹啉类衍生物，1993年被美国FDA批准进入临床使用。然而很快发现它具有肝毒性，能使血清中的转氨酶水平升高，使得很多患者不能耐受他克林的治疗，从而导致临床使用受限，目前该药已经退出了临床使用。但他克林对老年痴呆症的疗效肯定，特别是对胆碱酯酶抑制活性很强，所以对他克林杂合物的研究一直没有停止。老年痴呆症的成因复杂，其中涉及许多因素和相关靶点，针对这些相关靶点，科学家们采用合理的挛药设计思路，合成出许多他克林杂合物及类似物，希望能够得到对胆碱酯酶抑制活性更高，并且具有多重药效活性的新颖化合物。Pang等报道了烷烃偶联的“他克林二联体”衍生物中，活性最强的为中间七个亚甲基相连接的双他克林衍生物，其治疗效果是他克林的100倍，毒性低近10000倍，而且此类化合物合成简便，成本低(Pang,YR,et al,J.Bio.Chem.,1993,271,23646-23649和WO9721681,1997-06-19)。虽然这些化合物的活性和疗效比他克林有明显的提高，但是由于水溶性不好和人体耐受性差等因素，这些衍生物也仅停留在I期临床阶段。

发明内容

本发明的目的是提供一种他克林-二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种他克林-二甲胺基黄酮杂合物，所述杂合物具有下述式I或式II的通式结构：