[发明专利]含USP13抑制剂和PARP抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地涉及含USP13抑制剂和PARP抑制剂的药物组合物，以及所述组合物在癌症治疗中的应用

背景技术

保持基因组稳定性对于维持人体各个器官的正常工作至关重要。机体有一套应答机制来应对DNA损伤。DNA损伤应答通路中的重要蛋白如ATM、BRCA1、BRCA2以及Chk2等的种系突变都与癌症的易感性相关。DNA损伤应答信号通路中这些重要蛋白在应答通路中存在着许多反馈调控以及交叉应答，使得DNA损伤应答通路成为一个复杂的网络系统。而这整个网络系统是通过蛋白翻译后修饰精确调控的。DNA损伤蛋白翻译后修饰的调控将DNA损伤关键蛋白有序连接，构建成网络，进而传递信号。

在真核生物中，非同源性末端接合(Non-homologous end joining,NHEJ)及同源性重组(Homologous recombination，HR)两种修复方式共同作用，修复双链断裂的DNA，维持基因组稳定性。HR是利用同源的姐妹染色单体为模板进行新链的合成，从而精确的修复断裂的双链DNA。乳腺癌易感基因BRCA1，BRCA2在HR修复中发挥着重要作用：BRCA1或BRCA2的突变会显著削弱细胞的HR修复能力，引起基因组不稳定甚至癌变。HR修复除了与肿瘤发生密切相关外，对于肿瘤治疗也有重要指导意义。例如，顺铂(Cisplatin)是乳腺癌及卵巢癌的经典化疗药物，通过诱导DNA双链断裂杀伤肿瘤，但是肿瘤对其极易产生耐药性。有研究显示，肿瘤细胞会通过一系列的进化而提高自身的DNA损伤修复效率，以抵抗药物杀伤，从而产生耐药性。耐药性的产生限制了顺铂等抗肿瘤药物在临床上的使用。因此，本领域迫切需要开发能够增强抗肿瘤药物效果的制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含USP13抑制剂和PARP抑制剂的药物组合物。

本发明的另一个目的在于提供所述药物组合物在癌症治疗中的应用。

在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有：

活性成分(a)USP13抑制剂；

活性成分(b)PARP抑制剂；以及

(c)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的USP13抑制剂选自下组：化合物、抗体、核酸分子、或其组合。

在另一优选例中，所述的化合物包括Spautin1。

在另一优选例中，所述的核酸分子选自下组：shRNA、siRNA、或其组合。

在另一优选例中，所述PARP抑制剂选自下组：化合物、抗体、反义核酸、或其组合。

在另一优选例中，所述的化合物选自下组：Olaparib、Iniparib、Rucaparib、或其组合。

在另一优选例中，所述的核酸分子选自下组：shRNA、siRNA、或其组合。

在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的重量比为1:100至100:1，较佳地为1:20至20:1，更佳地为1:10至1:1。

在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的0.01-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型包括注射剂型、和口服剂型。

在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、和颗粒剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型包括缓释型剂型、和非缓释型剂型。

在另一优选例中，所述的药物组合物还可含有其他药物活性成分。

在另一优选例中，所述的其他药物活性成分包括化合物、抗体、核酸分子、抗肿瘤的免疫细胞、或其组合。

在另一优选例中，所述的化合物包括治疗肿瘤的化疗药，如顺铂、紫杉醇。

在另一优选例中，所述的抗体包括抗肿瘤的抗体，如抗Her2的抗体、抗PD-1的抗体、抗PD-L1的抗体、抗VEGF的抗体、抗VEGFR的抗体、或其组合。

在另一优选例中，所述的抗肿瘤的免疫细胞包括CAR-T细胞。

在本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗癌症的药物。

在另一优选例中，所述的癌症选自下组：乳腺癌、卵巢癌、和胃癌、胸腺癌，和前列腺癌。

在另一优选例中，所述的乳腺癌包括耐药性乳腺癌。

在本发明的第三方面，提供了一种药盒，所述药盒含有：

(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)USP13抑制剂，或含有活性成分(a)的药物；