[发明专利]一种凋亡抑制蛋白的类肽拮抗剂及其合成方法与应用

权利要求书

1.一种凋亡抑制蛋白的类肽拮抗剂，其特征在于，其结构式如K1至K5所示：

2.制备权利要求1所述的凋亡抑制蛋白类肽拮抗剂的方法，其特征在于，依次包括下述方法：

1)-10～15℃下，将甲磺酰氯、DMAP、有机碱加入至中间体A的氯代烃溶液中，搅拌2～60分钟，反应液用氯代烃稀释，依次经过弱酸溶液洗、弱碱溶液洗、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，无需进一步纯化，得到中间体B；在-10～15℃下，将NaH加入至Boc-Cys-OH的溶液中，悬浮液搅拌1～60分钟得到反应液，再将中间体B的溶液加入至反应液中，混合室温搅拌0.5～10小时，浓缩，分别收集有机相和残留液，残留液用水稀释，调节pH至酸性，采用有机溶剂萃取后，合并有机相后，再经水洗涤，干燥，减压浓缩，所得粗产品过柱纯化，得到淡黄色油状中间体C；

其中，所述的甲磺酰氯、DMAP、中间体A的摩尔比为：0.9～5：0.05～3：1；

所述的NaH和Boc-Cys-OH的摩尔比为：1.6～10：0.8～5；

2)将金属催化剂加入至中间体C的极性溶液中，悬浮液在H₂保护下搅拌过夜，反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状中间体D；-10～15℃下，将缩合剂加入至中间体D的氯代烃溶液中，再加入有机碱，混合液室温搅拌4～72小时，反应完毕后，将反应液浓缩至一半体积，依次经过弱酸溶液洗、弱碱溶液洗、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，纯化，得到无色油状物中间体E；

其中，所述的缩合剂、中间体D的摩尔比为：0.8～20：1；

3)-10～15℃下，将TIPS加入至中间体E的氯代烃溶液中，再加入TFA，混合液搅拌0.5～10小时，蒸干溶剂，收集水相层，残留物用水稀释，再用乙醚洗涤两次，再与收集到的水相层合并，干燥，得到中间体F；将其溶于MeCN/H₂O中，加入Boc₂O、有机碱，混合液室温搅拌过夜，浓缩，分别收集有机相和残留液，残留液用水稀释，调节pH至酸性，采用有机溶剂萃取后，合并有机相后用水洗涤，洗剂、干燥，得到中间体G；

其中：所述的TIPS、中间体E：0.1～10：1；

4)-10～15℃下，将中间体G溶于有机溶剂中，加入芳香胺、缩合剂和添加剂，然后加入有机碱，混合液室温搅拌过夜，然后反应液依次弱酸溶液洗、弱碱溶液洗、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩所得粗产品过柱纯化，得到无色油状物中间体H；

其中，所述的中间体G、芳香胺、缩合剂、添加剂的摩尔比为1：0.9～10：0.9～20：0.1～20；

5)-10～15℃下，将TFA加入至中间体H的氯代烃溶液中，混合液搅拌0.1～5小时，浓缩得到中间体I；

6)-10～15℃下，将叔丁氧羰基保护的氨基酸、缩合剂和添加剂加入至中间体I的溶液中，再加入有机碱，混合液室温搅拌过夜，依次用弱酸溶液、弱碱溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产品J；-10～15℃下将粗产品J溶于氯代烃溶液中，加入TFA，混合液搅拌0.1～5小时，浓缩，再纯化，冷冻干燥，得到白色固体成品K；

其中：所述的有机金属催化剂为雷尼镍水悬浮液或钯催化剂；

其中，所述的中间体I、叔丁氧羰基保护的氨基酸、缩合剂、添加剂的摩尔比为：1：0.95～5：0.95～20：0.2～20；

其中，各个中间体及其最终产品的结构式如下：

所述的中间体H为：

所述的中间体I为：

所述的K为：

3.根据权利要求2所述的凋亡抑制蛋白类肽拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤1)、步骤2)、步骤3)、步骤4)和步骤6)所述的有机碱为三乙胺或吡啶或DBU或DIEA或N-甲基吗啉。

4.根据权利要求2所述的凋亡抑制蛋白类肽拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤2)、步骤4)和步骤6)所述的缩合剂为BOP或DCC或EDCI或DIC或PyBOP。

5.根据权利要求2所述的凋亡抑制蛋白类肽拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤4)和步骤6)所述的添加剂为HOBt或HOOBt或HOSu。