[发明专利]手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种手性3‑取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用。该化合物如式I所示。制备方法包括：在手性磷酸催化剂存在的条件下，式II与式III发生Ugi两组分四中心反应，或者式IV、式V以及式III发生Ugi三组分四中心反应，反应完毕得到所述式I。本发明选用极易大量制备的原料和廉价易得手性催化剂，使原料发生Ugi两组分四中心反应或Ugi三组分四中心反应，一步高效制备得到手性3‑取代异吲哚啉酮类化合物，反应条件温和，所得产物在空气中稳定，产率非常高，产物的对映选择性非常高，产物易分离纯化，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及一种手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法。

背景技术

手性3-取代异吲哚啉酮类化合物，其骨架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。例如isoindolobenzazepine类生物碱(S)-(+)-lennoxamine(E.Valencia,Tetrahedron Lett.1984,25,599.)，抗焦虑药(R)-Pazinaclone(Z.Hussein,Br.J.Clin.Pharmacol.1993,36,357；I.Takahashi,Synlett1996,353)，NHE1抑制剂化合物3(G.Schubert,US 20050124681,2005；J.C.Carry,FR 2840302A1,2003),多巴胺D₄受体拮抗剂(S)-PD172938(T.R.Belliotti,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1499.)等。

但是，现有手性3-取代异吲哚啉酮类化合物的合成方法还非常少，常规的方法是利用手性辅助基团剂通过非对映选择性的亲核加成反应(例如，S.M.Allin,TetrahedronLett.1997,38,3627；E.Deniau,Tetrahedron:Asymmetry 2005,16,875.)，氢化还原反应(例如，S.M.Allin,Tetrahedron Lett.1999,40,143；E.Deniau,Tetrahedron:Asymmetry2003,14,2253；A.A.Bahajaj,Tetrahedron2004,60,1247；M.D.Chen,Tetrahedron2004,60,1651；E.Deniau,Tetrahedron:Asymmetry2008,19,2735.)，Diels–Alder反应(H.McAlonan,J.Chem.Soc.Perkin Trans.12002,69.)，Heck反应(R.Grigg,Tetrahedron Lett.1990,31,3075.)，以及自由基诱导的环化反应(L.Shen,Org.Lett.2005,7,775.)等。而对于直接通过催化不对称反应来制备手性3-取代异吲哚啉酮类化合物的方法主要是通过对3-烷氧基羰基亚甲基异吲哚啉酮的不对称还原反应(M.Nishimura,JP2010241770,2010)，在手性配体作用下金属铑或铜催化的反应(B.Ye,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,7896；V.Bisai,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,10737.)以及在手性相转移催化剂作用下以分子内的反应(S.Lebrun,Eur.J.Org.Chem.2015,1995.)得到。对于利用手性辅助基团的方法，其存在着手性辅助基团选择困难，需要引入和切除辅助基团步骤，底物中其它官能团与辅助基团不兼容等缺点；对于直接催化不对称的方法，其存在着底物难以合成，需要使用金属，可能存在金属残留，操作复杂，需要无水无氧条件等缺点。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成手性3-取代异吲哚啉酮类化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用。

本发明提供的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构通式如式I所示，

所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；