[发明专利]一种非肽类凋亡抑制蛋白拮抗剂及其合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明公开了一种能够诱导细胞凋亡的新型小分子抗癌的非肽药物，具体地说，是一种非肽类凋亡抑制蛋白拮抗剂，属于医药技术领域。

背景技术

癌症治疗对人类来说一直是巨大的挑战，目前癌症治疗方法包括手术切除、化疗、放射性治疗、临终关怀等，但无论是哪种方式都很难彻底治愈。在过去的几十年间，随着医药技术的进步，癌症治疗手段也在不断进步和发展。但是，现有的抗癌药物有着各种各样的局限性，这也是癌症治疗中需要逾越的巨大障碍。

当今应用在癌症临床治疗的大部分细胞毒疗法(包括化疗和放射治疗)都是基于诱导癌细胞凋亡。细胞凋亡指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，它并不是病理条件下自体损伤，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。凋亡通路功能紊乱是癌症重要的病理学特征，而癌细胞对各种细胞毒刺激产生耐受，从而使得细胞凋亡机制失效，是当今许多癌症治疗临床应用失败的原因。过去二十年的研究表明，凋亡抑制蛋白(IAPs)是细胞凋亡的关键调节子，以凋亡抑制蛋白为靶点，开发能够诱导细胞凋亡的新型小分子抗癌药物成为癌症研究的热点。与肽类药物相比，构象受限的非肽模拟物能够更有效地克服自然肽和肽模拟物的局限性，例如细胞穿透性差、体内稳定性差以及生物利用率低。因此，开发非肽且高效的凋亡抑制蛋白拮抗剂，在癌症治疗中具有巨大的应用前景。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种具有较好抗癌效果的非肽类凋亡抑制蛋白拮抗剂本发明还提供该拮抗剂的制备方法。

针对上述问题，本发明提供的第一个技术方案是这样的：

一种非肽类凋亡抑制蛋白拮抗剂，其结构式如式1所示：

其中：

R₁选自下述取代基的其中之一：

R₂选自下述取代基的其中之一：

上述X选自F、Cl、Br、Me、OMe的其中之一；

Y选自S或O；

式1。

本发明的第二个技术方案是提供该非肽类凋亡抑制蛋白拮抗剂的制备方法，该方法依次包括下述步骤：

1)-10～15℃下，将甲磺酰氯、DMAP、有机碱加入至中间体A的氯代烃溶液中，搅拌2～60分钟，反应液用氯代烃稀释，依次经过弱酸洗、弱碱洗、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，无需进一步纯化，得到中间体B；在-10～15℃下，将NaH加入至Boc-Cys-OH的溶液中，悬浮液搅拌1～60分钟的反应液，再将中间体B的溶液加入至反应液中，混合室温搅拌0.5～10小时，浓缩，分别收集有机相和残留液，残留液用水稀释，调节pH值至酸性，采用有机溶剂萃取后，合并有机相后，再经水洗涤，干燥，减压浓缩，所得粗产品过柱纯化，得到淡黄色油状中间体C；

其中，所述的甲磺酰氯、DMAP、中间体A、NaH、Boc-Cys-OH的摩尔比为：0.9～5：0.05～3：1：1.6～10：0.8～5；

2)将金属催化剂加入至中间体C的极性溶液中，悬浮液在H₂中搅拌过夜，反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状中间体D；-10～15℃下，将缩合剂加入至中间体D的氯代烃溶液中，再加入有机碱，混合液室温搅拌4～72小时，反应完毕后，将反应液浓缩至一半体积，依次经过弱酸洗、弱碱洗、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，纯化，得到无色油状物中间体E；

其中，所述的缩合剂、中间体D的摩尔比为：0.8～20：1；

3)-10～15℃下，将TIPS加入至中间体E的氯代烃溶液中，再加入TFA，混合液搅拌0.5～10小时，蒸干溶剂，收集水相层，残留物用水稀释，再用乙醚洗涤两次，再与收集到的水相层合并，干燥，得到中间体F；将其溶于MeCN/H₂O中，加入Boc₂O、有机碱，混合液室温搅拌过夜，浓缩，分别收集有机相和残留液，残留液用水稀释，调节pH值至酸性，采用有机溶剂萃取后，合并有机相后用水洗涤，洗剂、干燥，得到中间体G；

其中：所述的TIPS、中间体E、Boc₂O摩尔比为：0.1～10：1：0.9～3；

4)-10～15℃下，将中间体G溶于有机溶剂中，加入芳香胺、缩合剂和添加剂，然后加入有机碱，混合液室温搅拌过夜，然后反应液依次弱酸洗、弱碱洗、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩所得粗产品过柱纯化，得到无色油状物中间体H；