[发明专利]基于葡萄糖的具有锁定功能的新型脑靶向前药

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物，具体涉及一类基于葡萄糖的具有锁定功能的新型脑靶向前药的设计、制备及初步靶向性测定。属于医药技术领域。

背景技术

据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、癫痫、脑炎、脑缺血、神经衰退性疾病如阿尔茨海默症、帕金森氏症，以及其他的精神失调症如焦虑、抑郁症等。在众多CNS疾病中，以抑郁症为代表的精神失调病发展最为迅速；随着生活节奏的加快，人们的精神压力逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、多发病，发病率快速攀升，并逐渐有年轻化的趋势。目前全球约有3.5亿抑郁症患者；据世界卫生组织统计，全球抑郁症已经成为世界第四大疾病，到2020年，抑郁症很可能成为继心血管疾病后第二位造成死亡的原因。我国的抑郁症发病率高达3%-5%，约有超过8900万人患有不同程度的抑郁症。其中，25%-30%的抑郁患者有自杀倾向，我国每年有超过20万抑郁症患者自杀。因此，对抑郁症的重视应当刻不容缓。

文拉法新(Venlafaxine)，由美国Wyeth-Auerst公司开发，是一种苯乙胺类抗抑郁药。文拉法新是第一个上市的5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)药物，不仅可以治疗多种类型抑郁症，如：单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症等，还可以治疗强迫症，创伤后应激障碍，社交恐怖症和精神分裂症。据文献报道，文拉法辛对五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗无效的抑郁症患者仍有较好的疗效，是临床上治疗抑郁症的首选用药。但由于血脑屏障的存在，文拉法辛在脑内的分布浓度很低，为达到有效治疗浓度，需要提高文拉法辛的给药剂量，而过量的文拉法辛容易引起恶心、失眠、乏力、焦虑、震颤、高血压等，这不但给患者带来了极大的不便，更使它的临床应用受到很大的限制。所以，要使该类药物达到理想的治疗效果就必须增强其脑靶向性。

血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。因此对跨BBB给药方式的研究已经成为治疗CNS疾病的关键。血脑屏障上有很多载体或受体系统，这些转运系统在转运重要物质到达大脑的过程中也起着重要作用。这些转运蛋白多表达在毛细血管内皮细胞上，研究表明，这些特异性转运蛋白具有较高的选择性，通常特定的载体蛋白只能转运特定的底物，例如：葡萄糖是人体新陈代谢的主要能量物质，由于其水溶性极强，无法通过自由扩散透过BBB进入脑部，但借助葡萄糖载体转运蛋白的高效转运可以很快通过BBB从而满足脑部代谢的需求。

葡萄糖是哺乳动物细胞的主要能源来源之一，大脑尽管只有体重的2%，却占据了约人体消耗葡萄糖总量的30%。研究显示，血脑屏障上葡萄糖转运蛋白（GLUT）数量很多，大约每个脑血管内皮细胞含有6×106个GLUT₁分子，是BBB上所有转运蛋白中数量最多的。GLUT₁一级结构显示，它有12个跨膜螺旋结构，形成了贯穿双层脂质膜的亲水性的通道，允许D-葡萄糖和其他己糖通过。在BBB上高度表达的GLUT₁转运效率非常高，其每分钟转运的葡萄糖质量是自身质量的十倍，因此成为目前脑靶向药物修饰时经常考虑的靶点。

研究发现，当葡萄糖6位与药物连接时，其与GLUT₁的亲和力最强，说明药物与6位羟基连接能够最大程度的保留葡萄糖与GLUT₁的亲和活性。葡萄糖修饰后的CNS类药物也表现出比母体药物更好的活性，如抗惊厥药7-Cl-Kyn、非甾体抗炎药布洛芬、帕金森综合症治疗药物多巴胺与葡萄糖偶合后其在脑内的分布都明显提高，这些结果都表明以葡萄糖为载体、GLUT₁为靶点的前药是脑靶向药物设计的有效手段。但需要注意的是，GLUT₁是一类双向转运蛋白，仅仅靠葡萄糖转运的前药，其脑靶向性虽然有提高，但总体提高还是不尽人意。其原因可能在于葡萄糖转运体具有双向转运性质，那么葡萄糖修饰的前药也可能存在入脑后外排的现象。