[发明专利]1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸多奈哌齐的制备方法，尤其涉及用于制备盐酸多奈哌 齐关键中间体的制备方法，具体涉及1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法。

背景技术

1-苄基-4-哌啶甲醛，是制备抗老年痴呆症药物盐酸多奈哌齐的重要中 间体，其结构式为：

分子式：C₁₃H₁₇NO

分子量：203.28

盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药，于1997 年首次在美国上市，与同类药物相比，不良反应发生率低，在所有治疗AD 的药物中，作用最明显，是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上 市的用于轻、中度AD对症治疗的新药。到目前为止，已有多条盐酸多奈 哌齐的合成路线被报道(江西化工.,20(4),46-47,2013.)，而以1-苄基-4- 哌啶甲醛为中间体进行盐酸多奈哌齐的制备被广泛的研究与应用。因此， 重要中间体1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法亦被广泛的研究，已有多篇文献 报道。

1-苄基-4-哌啶甲醛可通过多种方法制备获得，如下：

文献EP1500643公开了一种1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法，该方法以 市售的N-苄基-4-哌啶酮为原料，在TMSCHN₂、DIPA和n-BuLi，于-78℃ 下反应获得目标产物。反应式如下：

该方法中使用了危险和价贵的试剂TMSCHN₂，且需超低温反应，收率 亦不高，难以实现产业化。使用N-苄基-4-哌啶酮为原料制备1-苄基-4-哌啶 甲醛还有其它文献报道，例如：(1)Syn.Commun.34(19),3529-3522,2004； (2)EP1779867等，但都存在一定的缺点，较难进行产业化。

另一些文献(US2006/172992；J.Chin.Chem.Soc.51(3),613-617,2004； Heterocycles.,78(7),1837-1846,2009)报道或公开了1-苄基-4-哌啶甲醛的合 成方法，反应式如下：

上述方法中，起始原料获取困难，或需比较复杂的制备过程才能获取， 较难实现产业化。

1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法中，比较常用和比较容易实现工业化生 产的主要有两条途径，如下：

第一条途径：1-苄基-4-哌啶甲酸酯类经还原获得1-苄基-4-哌啶甲醇， 再经Swern氧化得到1-苄基-4-哌啶甲醛(J.Med.Chem.42(26),5359-5368, 1999)。反应式如下：

Swern氧化通常需要超低温反应，且反应产生的二甲硫醚气味难为，污 染环境，不利于工业化生产。孙建华等(ZL201110023310.1)采用2,2,6,6- 四甲基-1-哌啶酮、高碘酸钠和溴化钠组成的氧化体系替代Swern氧化体系， 取得了较好的效果。

第二条途径：1-苄基-4-哌啶甲酸酯类经部分还原直接获得1-苄基-4-哌 啶甲醛。反应式如下：

文献Tetrahedron,57(14),2701-2710,2001报道了以Red-ALP-KTB为还 原体系，部分还原1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯为1-苄基-4-哌啶甲醛。该方法使 用的Red-ALP-KTB体系需要在较低的温度下进行，制备过程比较复杂，反 应后回收的溶剂为混合溶剂，不利于回收套用。使用该方法进行1-苄基-4- 哌啶甲醛的制备时发现，所得产物不纯，有两个主要杂质，为未还原的原 料1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯及过度还原产生的1-苄基-4-哌啶甲醇。

文献Tetrahedron,70(29),4420-4424,2014报道了以 Morpholine/DIBALH为还原体系，部分还原1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯为1-苄 基-4-哌啶甲醛。该方法使用的DIBALH价格较贵，难以产业化应用，生产 成本较高。而且在实践中发现，该方法亦存在Red-ALP-KTB还原体系所存 在的部分问题。

综上所述，已报道的多种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法中，存在试剂 不易得、反应条件苛刻、收率低或环境不友好等问题，不利于工业化生产。

发明内容